203530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tio-szubsztituált aromás alkohol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 530 B 2 mérsékleten szilikagélt tartalmazó szárítócső alatt 2 órán át keverjük, majd igen óvatosan 100 ml metanollal elkeverjük. A felesleges ammóniát nitrogénáramban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban betöményítjük, amikor is 7,15 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 104-106 8C. 2. (lS,2R)-5-{3-[l-Hidroxi-2-(2-lH-tetrazol-5-üetü-tio)-15,15,15-trifluor-pentadeka-3(E)5(Z)dienil]-fenü}-lH-tetrazol 0,5 g 1. példa 2. vii) pontja szerint előállított (lS,2S)-5-{3-[l,2-oxido-15,15,15-trifluor-pentadeka-3(E)5(Z)-dienil]-fenü}-2-trítü-2H-tetrazolt elkeverünk 0,2 g 5-(2-merkapto-etü)-lH-tetrazollal és 0,42 g kálium-terc-butoxiddal 10 ml terc-butanolban és 35 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 4 órán át keverjük. A keveréket ezután jeges sósavba öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot betöményítjük és a visszamaradó anyagot 20 ml éterben és 20 ml 50%os hangyasavban oldjuk és 6 órán át keverjük. Ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot éterben oldjuk, az oldatot hígított nátrium-karbonát oldattal extraháljuk, a vizes extraktumot rögtön megsavanyítjuk és ismételten éterrel extraháljuk. A kapott éteres extraktumot szárítjuk, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot RP-HPLC-vel tisztítjuk (C-18 szilikagél, metanol/víz/ecetsav-60/30/0,1). NMR(300 MHz, CD3OD) 5:1,1-1,6 (12p-), 2,0-2,2 (4p, -CH2CF3 és -CH2-CH=), 2,87,3,19 (2p, 2p. -CH2CH2S), 3,60 (lp, CHS), 4,87 (lp, CHO), 5,6,6,2 (lp, lp, -CH-CH-, trans), 5,35,5,9 (lp, lp,-CH=CH-, cisz) 7,5-7,9,8,0 (4p, Ar). 4. példa (lS,2R)-5-{3-[2-(2-Karboxi-etU-tio)-l-hidroxi-17,17,17-trifluor-heptadeka-3(E)5(Z)-dieni]fenü}-lH-tetrazol A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, az 1. i) pontban a megfelelő dibróm-alkánt alkalmazva. NMR (300 MHz, CH3OD) 8: 1,2-1,6 (16p), 2,0-2,2 (4p, -CH2CF3 és -CH2-CH-), 2,52,2,66 (2p, 2p. -CH2CH2S), 3,67 (lp, CHS), 4,9 (lp, CHO), 5,45,6,30 (lp, lp, -CH-CH-, trans), 5,35, 5,96 lp, lp, - CH-CH-, cisz), 7,54,7,91,8,01 (4p,Ar). 5. példa (lS,2R)-5-{3-[2-(2-Karboxi-etU-tio)-l-hidroxi-13,13,13-trifluor-trideka-3(E)5(Z)-dienü]-fenil}-lH-tetrazol A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, az 1. i) pontban megfelelő dibróm-alkánt alkalmazva. NMR (300 MHz, CD3OD) 8:1,2-1,6 (8p), 2,0-2,2 (4p, -CH2CF3 és -CH2-CH-), 2,50, 2,55 (2p, 2p. -CH2CH2S), 3,70 (lp, CHS), 5,56, 6,25 (lp, lp, -CH-CH-, trans), 5,35,5,98 lp, lp,-CH=CH-, cisz), 7,55,7,95,8,02 (4p, Ar). 6. példa (I S, 2R)-5-{3-[2-(2-Karboxi-etil-tio)-l -hidroxi- 7-(perßuor-oktiI)-hepta-3(E)5(Z)-dienil]fenil}-lH-tetrazol A cím szeimti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, 1H, lH,2H,2H-perfluor-decil-jodid (Fluorochem Limited) alkalmazásával az 1. i) pont lépésben. NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 2,5-2,65 (2p, 2p. -CH2CH2S) 3,04 (2p, -C8F17CH2-) 5,35, 6,29 (lp, lp, -CH-CH-, cisz) 5,87, 6,33 (lp, lp, -CH-CH-, trans), 7,3,7,90,7,99 (4p, Ar). 7. példa Lágy zselatin kapszula előállítása Összetétel: Hatóanyag: 150 mg Aracis olaj: 150 mg A fenti összetevőket jól elkeverjük, a keveréket lágy zselatinkapszulába töltjük a megfelelő töltőberendezés segítségével. 8. példa Kemény zselatinkapszula Összetétel: Hatóanyag 50 mg PEG 4000 250 mg ' A PEG 4000-et megolvasztjuk, a hatóanyaggal elkeverjük, és a még olvadt keveréket kapszulákba töltjük és hagyjuk lehűlni. 9. példa Aerosol készítmény Összetétel: Hatóanyag: 10 mg Etanol: 50 mg Diklór-difluor-metán (Propellant 12) 658 mg Diklór-tetrafluor-etán (Propellant 114) 282 mg A hatóanyagot feloldjuk az etanolban, a kapott koncentrátumot extrudált alumínium tartályokba töltjük, a tartályokat a Propellant 12-vel megtöltjük, és a megfelelő méretű szelep segítségével a tartályt lezárjuk. A tartályból egy nyomásra kifújható termék mennyisége 50-100 pJ, amely 0,5-1 mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletnek megfelelő tioszubsztituált aromás alkohol-származékok, valamint sóik előállítására - a képletben R1 jelentése trifluor-metü vagy 6-10 szénatomos perfluorozott-alkilcsoport, X jelentése 4-16 szénatomos alkadiénUéncsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely karboxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, vagy tetrazolücsoporttal szubsztituálva van, R3 jelentése tetrazolil- vagy trifenü-metil-tetrazolilcsoport -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
