203530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tio-szubsztituált aromás alkohol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 530 B 2 hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 100 ml diklór-metánban oldott 23 g előző v) lépés szerint nyert terméket 20 perc leforgása alatt. A kapott keveréket 15 percen át -60 °C-on keverjük, hozzáadunk 10 perc alatt 18 ml trietil-amint, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 13 g (42,8 mmól^ trifenil-foszforanüidén-acetaldehidet adunk hozzá, 16 órán át keverjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot 3 x 250-250 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (éter/hexán-3/1) amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük szilárd anyag formájában. vii) (lS,2S)-5-{3-[l,2-Oxido-15,15,15-trifluorpentadeka-3(E),5(Z)-dienü]-fenil}-2-tritü- 2H-tetrazol 7,7 ml tetrahidrofurános 1 mólos nátrium-bisz(trimetil-szüil)-amidot keverés közben cseppenként 10 ml tetrahidrofuránban oldott 4 g 10,10,10-trifluordecü-trifenü-foszfónium-bromidhoz adagolunk. A kapott narancssárga keveréket 40 percen át keverjük, majd lehűtjük -90- -100 eC-ra és hozzáadunk 10 ml tetrahidrofuránban oldott 3,6 g (1 S,2S)-5-{3[ 1,2-oxido-5K>xo-pent-3(E)-enü]-fenil}-2-tritil-2H-tetrazolt. A fc|veréket ezután még 40 percen át -80 °C- -90 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot éterrel extraháljuk és az extraktumot betöményítjük, a mgfadékot szilikagélen kromatografáljuk (éter/hexán*J/2) amikor is tiszta gumiszerű anyagot nyerünk. 3/i) (lS,2R)-5-{3-[Í-Hidroxi-2-(2-metoxi-karbonü-etü-tio)-15,15,15-trifluor-pentadeka- 3 (E)5(Z)-dienil]-fenil}-2-tritü-2H-tetrazol 2 g (lS,2S)-5-{3-[l,2-oxido-15,15,15-trifluor-pentadeka-3(E)5(Z)-dienü]-fenü}-2-tritü-2H-tetrazolt, 0,5 ml metil-3-merkapto-propionátot és 3 ml trietüamint feloldunk 30 ml metanolban és nitrogénatmoszférában 16 órán át keverjük. Az oldatot ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (éter/hexán-1/1), amikor is színtelen olaj formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. NMR (300 MHz, CDC13 8: 1,2-1,6 (12p), 2,0-2,2 (4p, —CH2CF3 es —CH2—CH”), 2,6, 2,8 (2p, 2p. — CH2CH2S), 3,64 (3p, C02Me), 3,68 (lp, CHS), 4,83 (lp, CHO), 5,6,6,4 (lp, lp, -CH=CH-, trans), 5,4,6,0 (lp, lp, -CH=CH-, cisz), 7,1-7,5,8,1 (19p, Ar). ii) (lS,2R)-5-{3 -[2-(2-Karboxi-etil-tio)-1 -hidroxi-15,15,15-trifluor-penta-deka-3(E)5(Z)dienilj-fenil}- lH-tetrazol 50 ml éterben feloldunk 2,5 g (3,2 mól) (lS,2R)-5- {3-[ 1 -hidroxi-2-(2-metoxi-karbonil-etil-tio)-15,15, 15-trifluor-penta-deka-3(E)5(Z)-dietil]-fenü}-2-tritil-2H-tetrazolt, hozzáadunk 50 ml 50%-os hangyasavat és a kapott keveréket 4 órán át keverjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml metanolban oldjuk, 150 ml 0,5 mólos kálium-karbonát oldattal felhígítjuk és a keveréket 16 órán át keverjük, majd 120 ml-re betöményítjük. A keveréket ezután éterrel mossuk, megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot fordított fázisú nagynyomású folyadék kromatográfiával (RP-HPLQ C18-szilikagélen kromatografáljuk (metanol/víz/ecetsav-75/25/0,1), amikor is gumiszerű anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, amelyet éterhexánból kristályosítunk. NMR (300 MHz, CHjOD) - 8: 1,2-1,6 (12p), 2,0-2,2 (4p, -CH2CF3 és -CH2-CH-), 2,52,2,67 (2p, 2p. -CH2CH2S), 3,7 (lp, CHS), 4,58 (lp, CHO), 5,45,6,3 (lp, lp, -CH=CH-, trans), 5,35,5,96 (lp, lp, -CH-CH-, cisz), 7,55,7,95,8,05 (4p, Ar). 2. példa (1S,2R)-5-(3-[2- (2-Karboxi-etil-tio)-l-hidroxi- 15,15,15-tri-fluor-pentadeka-3(E)5(E)~ dierúl J-fertil}-lH-tetrazol A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerinti reakciókeverékből izoláljuk RP-HPLC-el járással. NMR (300 MHz, CH3OD) 8:1,3-1,6 (12p), 2,0-2,2 (4p, —CH2CF3 es —CH2—CH=*), 2,5, 2,66 (2p, 2p. — CH2CH2S), 3,62 (lp, CHS), 4,86 (lp, CHO), 5,6, 6,0 (2p, 2p, -CH=CH-CH=CH-), 7,5-7,9,8,11 (40, Ar). 3. példa (IS, 2R)-5-{3-[l-Hidroxi-2-(2-lH-tetrazol-5- il-etil-tio) 15,15,15-trifluor-pentadeka- 3(E)5(Z)-dienil]-fenil}-lH-tetrazol 1. i) 3-(Benzil-tio)-propionitril 21,4 g akrüo-nitrilt cseppenként 400 ml metanol és 4 ml trietü-aminban oldott 49,6 g benzü-merkaptánhoz adagolunk. Az adagolást exoterm reakció kíséri és a hőmérséklet szobahőmérsékletről 35 ®-ra emelkedik. 10 perc elteltével a reakció közel teljesen végbemegy (TLC-vel kimutatva) és csupán nyomokban van jelen reagálatlan tiol. Ezután még 0,5 g akrüo-nitrilt adagolunk a visszamaradó csekély mennyiségű tiol reagáltatására. 10 perc elteltével a kapott oldatot betöményítjük, amikor is 69 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában. ii) 5-[2-(Benzü-tio)-etü]-lH-tetrazol 33,3 g 3-(benzü-tio)-propionitrü, 61,14 g nátriumazid és 50,33 g ammónium-ldorid, valamint 220 ml dimetü-formamid keverékét 120 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd hozzáadunk még 24,5 g nátrium-azidot és 20,13 g ammónium-kloridot és a melegítést 120 °C hőmérsékleten még további 6 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, majd jeges víz és 2 mólos sósav keverékébe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot ezután 10%-os nátrium-karbonát oldattal extraháljuk, a bázikus extraktumot óvatosan megsavanyítjuk koncentrált sósavval, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, amikor is szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, op.: 80-82 °C. iii) 5-(Merkapto-etü)-lH-tetrazol 15 g 5-[2-benzil-tio-etü]-lH-tetrazolt cseppenként 200-300 ml folyékony ammóniában oldott 7,84 g fém nátriumhoz adagolunk, majd a keveréket 20 °C hő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
