203530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tio-szubsztituált aromás alkohol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 530 B 2 pendált 1,2 g magnézium-forgácsot 40 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában és Ids jódkristállyal megindítjuk a reakciót. A keveréket 20 percen át 40 °C hőmérsékleten keverjük, a kapott tiszta oldatot a felesleges magnézium-forgácstól dekántálással elválasztjuk és 6 g 1,6-dibróm-hexánt, 30 ml lítium-kloridot és 50 mg vízmentes réz (I)-kloridot tartalmazó 50 ml tetrahidrofurán oldathoz adagoljuk cseppenként keverés közben 0-5 ®C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot további 2 órán át keverjük hűtés nélkül, majd jéggel hígított sósavra öntjük és éterrel extraháljulc Az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot szüikagélen kromatografáljuk (hexán), amikor is színtelen olajos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, fp. 47-48 °C/6,66Pa. ii) 10,10,10-Trifluor-decU-trifenfl-foszfóniumbromid 100 ml acetonitrilben feloldunk 4,75 g 1-bróm- 10,10,10-trifluor-dekánt és 4,53 g trifenü-foszfint és visszafolyatás mellett 3 napon át melegítjük A kapott oldatot ezután vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, toluolban oldjuk és a kapott oldatot éterrel felhígítjuk, amikor is higroszkópos szüárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet 2.i.) 3-Ciano-cinnamoü-klorid 200 g 3-ciano-cinnaminsavat elkeverünk 3333 ml dietü-éterrel, 100,8 ml oxalU-kloriddal, 2 ml dimetüformamiddal, majd szobahőmérsékleten üvegdugóval lezárt üvegben 5,5 órán át keverjük. Az oldatot ezután az oldhatatlan anyagtól szűréssel elválasztjuk, szárazra pároljuk, hagyjuk a halványsárga kristályos anyagot kifehéredni, amelyet 40-50 °C hőmérsékleten nagy vákuumban szárítunk, amikor is a kívánt savkloridot nyerjük, op. 105 °C. ii) (3-Hidroxi-l-propenü)-benzonitril 1219 g NaBH4-Al203-at (előállítását a következő irodalmi helyen leírtak szerint végeztük: Santaniello, Ponti and Manzocchi, „Synthesis”, 1978, 891, azzal az eltéréssel, hogy az ott megadott alumínium-dioxid helyett Woelm Alumina N típusú anyagot alkalmaztunk; a kapott reagens 2,04 mmól NaBH4-et tartalmaz grammonként) 6340 ml dietü-éterben szobahőmérsékleten keverünk, majd hozzáadunk 200 g előző pont szerint nyert 200 g savkloridot 7800 ml éterben elkeverve, kb. 1 óra leforgása alatt. A hőmérséklet ekkor 20 °C-ról 27 °C-ra emelkedik, majd visszaesik 26 °C- ra egy órával az adagolás befejeződése után. A keveréket összesen 1,5 órán át keverjük, miután a savklorid adagolását befejeztük. Az alumínium-dioxidot leszűrjük, majd 3x21 éterrel mossuk, a szűrletet szárazra pároljuk, a visszamaradó olajos anyagot állással megszilárdítjuk hűtőszekrényben tárolva. A kapott szilárd anyag op.-ja 50 °C. iii) 3-(5-Tetrazolü)-cinnamil-alkohol 292,97 g 3-cinnamil-alkoholt, 914 ml dimetü-formamidot, 558,7 g trietil-amin-hidrokloridot és 358,85 g nátrium-azidot egy lombikban elkeverünk, az adagolás befejezése után a lombikot melegítjük, a melegítés kezdetétől 1-2 órán belül a hőmérséklet eléri a 100 ®C értéket, és ettől számítva az oldatot ezen a hőmérsékleten még 8 órán át keverjük. Ezután az oldatot egy 10 literes lombikba töltjük át, hozzáadunk 2944 ml vizet, keverés közben jégfürdővel 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 736 ml koncentrált sósavat és 2,5 órán át keverjük, miközben a hőmérséklet 20 °C-ról 5 °C-ra csökken. A kapott szilárd anyagot ezután leszűrjük, 3 X 2 liter és 1 x 1 liter hideg vízzel mossuk, szárítjuk először 1,5 órán át fluid-ágyas szárítóban, majd 60 °C hőmérsékleten nagy vákuumban, amikor is a kívánt cím szerinti vegyületet nyerjük, op. 174 °C. iv) (E) 3-[3-(2-Trifenü-metfl-2H-tetrazol-5-ü)fenü]-2-propenol 2,02 g 3-[3-(lH-tetrazol-5-ü)-fenü]-2.-propenolt 50 ml dildór-metánban feloldunk, hozzáadunk 1,5 ml trietil-amint, majd 2,8 g trifenil-klór-metánt vízmentes dildór-metánban oldva. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, 50 ml vízzel, majd 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Ily módon halvány barnás színű viszkózus, olajos anyagot nyerünk, amely állás közben kikristályosodva krémszerű szüárd anyaggá alakul. v) (2S,3S)-3-[3-(2-Trifenü-metü-2H-tetrazol- 5-ü)-fenil]-2,3-epoxi-propanol 1,85 g L-(+)-dimetU-tar tarátot 10 ml diklór-metánnal elkeverünk és cseppenként keverés közben 30 ml vízmentes diklór-metánban oldott titán(TV)-izopröpoxidhoz adagoljuk -20 és -25 °C hőmérséklet közötti értéken nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot 10 percen át keverjük, majd 20 ml diklór-metánban oldott 4,5 g 3-[3-(2-trifenü-metü- 2H-tetrazol-5-ü)-fenü]-2-propenoltadagolunkhozzá, majd 6,7 ml toluolban oldott 3,7 mólos terc-butü-hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá, mindkettőt -20 és -25 °C közötti hőmérsékleten. A kapott halvány narancssárga színű oldatot mélyhűtőben 3 órán át állni hagyjuk, majd keverés közben hozzáadunk 50 ml 10%-os vizes borkősav oldatot és a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A diklór-metános réteget ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban betöményítjük, amikor is sárga színű olajos anyagot nyerünlc Az olajat szén-tetrakloridban feloldjuk, vízzel mosuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd vákuumban betöményítjük, amikor is halványsárga olajos anyagot nyerünk. Ezt az olajat szüikagélen kromatografáljuk (dietü-éter/hexán-2/1) és a kívánt frakciót vákuumban betöményítveszíntelen kristályos szüárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti terméket. vi) (lS,2S)-5-{3 -[ 1,2-Oxido-5-oxo-pent-3(E)enü]-fenü}-2-tritü-2H-tetrazol 8 ml dimetfl-szulfoxidot feloldunk 25 ml diklórmetánban és 12 perc alatt keverés közben 100 ml diklór-metánban oldott 5,2 ml oxalü-kloridhoz adagoljuk -60 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot a továbbiakban még 5 percen át ezen a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
