203530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tio-szubsztituált aromás alkohol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 530 B 2 h) R2SH általános képletű tiol és trietil-amin i) sav (hangyasav) j) bázis (kálium-karbonát). A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek és sóik leukotrién antagonisták. Ezt a gyógyhatást in vitro, tengerimalacok üeum-szegmensén végzett vizsgálattal mutatjuk ki Schild módszere szerint [Brit. J. Pharm. 2, (1947) 197-206]. A vizsgálatoknál a vegyületeket 10 ng-50 pg/ml koncentrációban alkalmaztuk és azok IC50 értéke LTD4- gyel szemben kevesebb mint 10'5 mól volt. Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak voltak az elvégzett in vivo vizsgálatoknál is (Guinea Pig Pulmonary Funtion Test of Austen and Dranzen (1974) J. Gin. Invest 53, 1679-1685) 0,05 pg-5,0 mg/kg intravénás dózis esetében és a módosított „Herxheimer” tesztben is [Journal of Physiology (London) 117,251 (1952)] 25- 200 mg/kg dózis esetében. A „Herxheimer” teszt tengeri malacok LTD4-indukált bronchospansumának vizsgálatán alapszik, amely hasonló az embereknél fellépő asztmatikus rohamokhoz. Afentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók leukotriénekkel kapcsolatos megbetegedések kezelésére. Ezek a betegségek a tüdővel kapcsolatos allergiás betegségeket foglalják magukban, amelyeknél a leuktriének a feltételezett kiváltói a bronchospasmusnak. Ezek közé tartoznak például a következő betegségek; allergiás tüdőbetegségek, így például exogén asztma, ipari eredetű asztmák, így például Farmers lung és Pigeon Franciers lung, továbbá felnőtt légzőszervi bántalom szindróma, amely akut és krónikus fertőző betegségekkel, így például allergiás bőrbán talmakkal, ectopiás és atopiás ekcémával, psoriasisszal, kontakt hiperérzékenységgel és angioneoretikus ödémával, bronchitisszel, cystás fibrosisszal és reautamikus lázzal kapcsolatos. Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak érrendszeri betegségek kezelésénél is, így például a következő esetekben; szeptikus shock és ischemias szívbántalmak, pl. koronaér-betegségek, myocardialis infarktus, agyiérbántalmak, vese- és má jbántalmak, így pl vese ischemia és hepatorenális szindrómák. E betegségek elleni hatást a következő irodalmi helyen leírt vizsgálat alapján mutattuk ki: [Shipley R. E. and Tűdén J. H. Proc. Soc. exp. Bioi. Med. 64, 453-455 (1947)]. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Ennek során a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással nyert, védőcsoportot nem tartalmazó vegyületeket vagy azok sóit gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagokat, illetve gyógyszerkészítményeket különbözőképpen adagolhatjuk, így például orálisan, helyileg vagy parenterálisan, így például injekciók vagy infúziós oldatok formájában, továbbá inhalálással. A készítményeket ismert módon úgy állítjuk elő, hogy az egy vagy több hatóanyagot elkeverjük a hordozóanyaggal, hígítjuk a hordozóanyaggal és/vagy a hordozóanyagba foglaljuk, így például kapszulák, ostyák, papírok vagy egyéb tartályok alkalmazásával. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként is szolgál, az lehet szilárd, félszüárd vagy folyékony anyag. Ennek megfelelően a készítmények lehetnek tabletták, pirulák, ostya-készítmények, elixírek, szuszpenziók, aerosolok (szüárd vagy folyékony hordozóban), kenőcsök, amely készítmények például 10 tömeg% aktív hatóanyagot tartalmaznak, lehetnek továbbá kemény és lágy zselatinkapszulák, kúpok, injekció-oldatok és szuszpenziók, valamint sterilen csomagolt porok. Inhalálásra alkalmas készítmények esetében igen előnyös az aerosolos, permetezhető vagy atomizálható készítmény. Parenterális adagolás esetében általában injekciózható oldatokat és szuszpenziókat, valamint infúziós oldatokat alkalmazunk. Ezek a készítmények előnyösen például komplexálószereket is tartalmazhatnak, így például módosított keményítőt, például béta-ciklodextrint vagy proteineket, például humán szérum albumint vagylecitint. A gyógyszerkészítmények előállításánál például a következő hordozóanyagokat alkalmazhatjuk: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragant, zselatin, szirupok, metü-cellulóz, metü- és propü-hidroxibenzoát, talkum, magnézium-sztearát, valamint ásványi olajok. A találmány szerinti készítményeket ismert módon előállíthatjuk gyors, nyújtott vagy késleltetett felszabadulásé készítmények formájában is. Amennyiben a készítményeket egységdózisok formájában állítjuk elő, ezen dózisok hatóanyagtartalma általában 1 mg és 500 mg, így például 5 mg 100 mg közötti. Az egységdózis kifejezés azt jelenti, hogy ezen egységek az állatoknak vagy embereknek szükséges adagot vagy annak egy részét tartalmazzák, amely adag a kívánt hatás eléréséhez szükséges. Az injekció oldatok vagy szuszpenziók vagy infúziós oldatok általában 1-50 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagok széles dózisban hatásosak, általában naponta 0,001 vagy 0,01 és 50 mg/kg hatóanyagot alkalmazunk. Előnyös dózisérték a 0,05-10 mg/kg közötti érték. Mindazonáltal ezen megadott értékektől az adott körülmények figyelembevételével, így például a beteg állapotának, az adagolás körülményeinek és az adagolt vegyületeknek a figyelembevételével el is lehet térni. A találmányt a következő nem korlátozó példákkal közelebbről illusztráljuk. 1. példa (lS,2R)-5-{3-[2-(2-Karboxi-etil-tio)-lhidroxi-15,15,15-trifluor-pentadeka-3(E)5(Z)dienil]-feniI}-l H-tetrazol 1. i.) l-Bróm-10,10,10-trifluor-dekán 4,75 g l-bróm-4,4,4-trifluor-butánt feloldunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk lassan, keverés közben 15 ml tetrahidrofuránban szusz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
