203530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tio-szubsztituált aromás alkohol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 530 B 2 fordulhatnak, amelyek további sztereoizomer formákat képezhetnek. Továbbá, mint azt már az előzőekben említettük, az alkenilén-rész cisz-transz-izomer formákban is előfordul. A fentieknek megfelelően az összes sztereoizomer és racém vegyület előállítási eljárása a találmány oltalmi körébe tartozik. Az egyes izomereket a racém keverékekből ismert módon rezolválhatjuk, így például úgy, hogy a diasztereomereket állítjuk elő, majd ezekből szabadítjuk fel az enantiomereket vagy pedig közvetlenül a megfelelő sztereoizomer anyagokból indulunk ld. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3 és X jelentése a fenti - egy R2SH általános képletű tiollal reagáltatunk, és kívánt esetben az R2 helyén lévő észtercsoportot karboxilcsoporttá és az R3 helyén lévő tritiltetrazolil-csoportot tetrazolücsoporttá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyület és a tiol-vegyület reagáltatását előnyösen szerves oldószerben, így például alkoholban, például metanolban végezzük, bázis, így például trietU-amin jelenlétében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A tiol-vegyületet, amennyiben az reakcióképes aniont tartalmaz a tiol-csoporthoz szférikusán közel, előnyösen védett formában alkalmazzuk. A reakció végbemenetele után a kívánt esetben a jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk. Ezeket a reakciókat könnyen kivitelezhetjük bázisok alkalmazásával inert szerves oldószerben, így például lítium-hidroxiddal tetrahidrofuránban, vagy kálium-karbonáttal metanolban, 0 ®C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Elvégezhetjük továbbá a reakciót savakkal, így például sósavval is, például a tetrazolü-csoport védőcsoportjának eltávolítására. Ezen védőcsoport-eltávolítási reakciók mindegyike ismert reakció. Az utólagos átalakításoknál, ha például R2 2-5 szénatomos alkoxi-karbonü-alkil-csoportot jelent, a csoportot a megfelelő szabad karboxil-csoporttá alakíthatjuk bázis segítségével, inert szerves oldószerben végzett hidrolízissel, így például lítium-hidroxiddal tetrahidrofuránban végzett hidrolízissel Ezek ismert eljárások. A szabad savak sóit egyszerű alkalikus reakcióval állítjuk elő. A védőcsoportok eltávolítását vagy pedig az egyik csoportnak másikba való alakítását tetszés szerinti sorrendben végezhetjük, a cél általában a kihozatal maximális értékének elérése. Az R2SH általános képletű vegyületekek ismertek (1144 422 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és 298 583 számú európai szabadalmi leírás) vagy pedig ismert eljárások szerint előállíthatok. Amennyiben a vegyület például karboxil-csoportot tartalmaz, ezt a reakció előtt előnyösen védhetjük, azonban ez semmi esetre sem szükséges minden esetben. A (II) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint sóik új vegyületek. Ezen vegyületeket előállíthatjuk, ha egy R’-X’-CH2P+Ph3Br", általános képletű vegyületet - a képletben X’ jelentése a megfelelő alkilén vagy alkilén-csoport - Witting-reakció szerint bázis jelenlétében, így például butil-lítium jelenlétében (ül) vagy (IV) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk A reakciót az A, illetve B reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakciót általában inert oldószer, így például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük, -110 #C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A (Hl) általános képletű vegyületek ismertek (például 2 144 422 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) és két különböző módon állíthatók elő. Az egyik eljárás szerint ezeket a vegyületeket racém keverékeik formájában úgy állítjuk elő, hogy egy (ÜT) általános képletű vegyületet oxidálunk például hidrogén-peroxiddal és hidrogén-karbonáttal metanolos oldatban. A (ül) általános képletű vegyületet formü-metüéntrifenü-foszforánnal (V) végzett reakcióval (IV) általános képletű vegyületté alakítunk. Más módszer szerint a (ül) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű epoxi-alkohol-vegyület oxidálásával állítunk elő. Oxidálószerként ennél a reakciónál például króm-trioxidot alkalmazunk piridinben vagy dimetü-szulfoxidot és oxalü-kloridot dildórmetánban. A (VI) általános képletű vegyületet sztereospecifikus formában is előállíthatjuk és mivel az oxidáció során a konfiguráció nem változik, üy módon a (Hl) általános képletű aldehidet, majd ezt követően a (IV) általános képletű vegyületet sztereoizomer formájában nyerjük és ennek alkalmazásával ugyancsak sztereoizomer formában nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket. A (VI) általános képletű vegyületeket (VH) általános képletű vegyietekből kiindulva epoxidálással nyerjük. A reakciónál epoxidálószerként titán-izopropoxidot és terc-butil-hidrogén-peroxidot alkalmazunk L vagy D dialkü-tartarát jelenlétében, amikor is S,S vagy R,R epoxidjait nyerjük a fenti E olefinnek Amennyiben Z olefint alkalmazunk kiindulási anyagként, a megfelelő SR és R,S sztereoizomereket nyerjük A (VH) általános képletű vegyületeket a megfelelő benzaldehidekből állítjuk elő oly módon, hogy a vegyületeket először malonsawal reagál tatjuk, amikor a megfelelő cinnaminsav-származékot nyerjük, azt oxalü-kloriddal kezelve savkloriddá alakítjuk majd megfelelő reagenssel, így például lítium-terc-butoxi-aluminohidriddel redukáljuk Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogenidekből, így például R1X’-CH2Br általános képletű vegyietekből nyerjük trifenü-foszfinnal végzett reakcióval. A halogenid vegyieteket rézzel katalizált Grignard-reakcióval állítjuk elő. A C reakcióvázlaton a találmány szerinti eljárást mutatjuk be egy előnyös vegyiét előállításával. A reakcióvázlaton a következő jelöléseket alkalmaztuk a) magnézium b) dibróm-hexán,lítium-kloridésréz-klorid c) trifenil-foszfin d) nátrium-bisz(trimetil-szilü-amid) e) (IV) általános képletű epoxid f) R2SH általános képletű tiol és kálium-tere butoxid g) sav (hangyasav) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
