203529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-etil-amin-származékok előállítására
1 HU 203 529 B 2 Kísérleti vegyület 1-a 1 —b pA2 érték pKjérték 10. példa 9,42 6,96 11. példa 9,33 7,19 12. példa 9,10 7,05 14. példa 9,69 7,63 15. példa 9,48 7,59 20. példa 9,10 6,89 21. példa 9,14 7,03 22. példa 9,08 7,11 34. példa (mint HQ só) 9,77 7,13 YM-12617 9,38 7,68 ' Aldsérleti vegyületek szelektivitását az ctj-adrenoceptorokhoz a dopamin D2-receptorokhoz viszonyítva az alábbi egyenlettel határoztuk meg: «^-adrenoceptor szelektivitás=10(pA2"pK^ fét eredményeket a 2. táblázat szemlélteti, ezek azt mutatják, hogy a kísérleti vegyületek szelektivitása az aj-adrenoceptorokhoz jobb, mint az YM-12617 vegyüíeté. 2. táblázat ii Kísérleti vegyület 10(PA2_PKi) 1 • példa (mint HCL só) 339 2. példa 186 5. példa 79 10. példa 288 14. példa 115 15. példa 78 34. példa (mint HCL só) 437 YM-12617 50 Az alábbi példák és referenciapéldák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. 1 1. referenciapélda 2-(2-Bróm-etoxi)-4-fluor-anizol 10,0 g 5-fluor-2-metoxi-fenol, 52,9 g etilén-bromid és 14,6 g kálium-karbonát 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 11 órán át 80 °C-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízbe öntjük és etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként 50% kloroform/n-hexánt használva, így 11,6 g előállítani kívánt vegyületet kapunk, mint színtelen olajat. Tömegspektrum:m/z: 248,250 (1:1, M+) MMR-spektrum 5 (CDClj) ppm: 3,65 (2H, t-d, J -6,5 Hz, 0,5 Hz), 3,84 (3H, s), 4,30 (2H, t-d, J =6,5,0,5 Hz), 6,48-6,96 (3H, m). 2. referenciapélda 1- (4-Propoxi-fenil)-2-propanon ~ 15,0 g l-(4-hidroxi-fenü)-2-propanon, 24,6 g 1-bróm-propán és 13,8 g kálium-karbonát 100 ml N,N- dimetü-formamiddal készített szuszpenzióját 4 órán át 65-70 °C-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, így 15,2 g előállítani kívánt vegyületet kapunk, mint halványsárga olajat, forráspontja 900 Pa nyomáson 136-138 °C. MMR spektrum: 8 (CDC13) ppm: 1,03 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,56-2,04 (2H, m), 2,13 (3H, s), 3,61 (2H, s), 3,90 (2H, t, J-6,5 Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 7,10(2H, d,J=9Hz). Nagy felbontású tömegspektrum a C12H1602 képletre: számított: m/z 192.1150 talált: m/z 192.1127. 3. referenciapélda 2- Metoxi-5-(2-oxo-propil)-benzolszulfonamid 125 g klór-szulfonsavhoz keverés és jeges hűtés közben 25,0 g 4-metoxi-fenü-acetont csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 19,0 g barna kristályos terméket kapunk. Az így kapott kristályokat 200 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 25 ml ammóniás vizet adunk és a reakcióelegyet még 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízzel mossuk, így 13,0 g cél szerinti vegyületet kapunk halványbarna kristályok alakjában, amit metanolból átkristályosítunk. így halványbama prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 194-196 °C. Elemi összetétel a C j 0H j 3N04S képletre: számított: C 49,37 H5.39 N5,76% talált: C 49,32 H5.44 N5,63%. A 3, referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő a 4-21. vegyületeket is. 4. referenciapélda l-{[2-Metoxi-5-( 2-oxo-propil)-fenil]szulfonilj-pirrolidin Halvány sárgásbarna tűk, olvadáspontja 104- 105 eC (izopropanolból). Elemi összetétel aC]4H19N04S képletre: számított: C 56,55 H6.44 N4,71% talált: C 56,29 H6.48 N4,59%. 5. referenciapélda l-{[2-Metoxi-5-(2-oxo-propil)-fenil]szulfonilj-piperidin Halvány sárgásbarna prizmák, olvadáspontja 103— 105 °C (izopropanolból). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
