203529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-etil-amin-származékok előállítására
1 HU 203 529 B 2 használható oldószerek például a metanol, etanol, nbutanol, éter, tetrahidrofurán és hasonlók. Ennél a reakciónál redukálószerként használható például nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, lititun-aluminium-hidrid és hasonlók. A hidrogénezés atmoszferikus vagy nagyobb nyomáson végezhető. Katalizátorként használható például palládium/szén, platina-oxid, Raney-nikkel és hasonlók. Areakdót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük. A (Vm) általános képletű, fluoratomot tartalmazó fenoxi-acetaldehidek új vegyületek, amelyek fontos köztitermékek az (I) általános képletű vegyületek előállításában. A (Vm) általános képletű vegyületek a [C] reakcióvázlat szerint állíthatók elő, a képletekben R5 a fenti jelentésű. Egy (IV) általános képletű vegyületet klóracetaldehid-dietü-acetállal reagáltatunk szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, N,N-dimetü-formamidban, dimetil-szulfoxidban, stb., bázis, így káliumkarbonát, nátrium-karbonát, trietü-amin, nátriumhidrid, nátrium-amid stb. jelentésében, s így egy (X) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakcióban kálium-jodidot vagy nátrium-jodidot is alkalmazhatunk^ Az így kapott (X) általános képletű vegyületet egy: szerves savval, így oxálsawal, maleinsawal, stb. vagy egy ásványi savval, így kénsavval, sósavval, stb., szerves oldószerben, így acetonban, tetrahidrofuránbanfstb. vagy vizes szerves oldószerben hidrolizálva állítjuk elő a megfelelő (VIII) általános képletű fenoxiacetaldehidet. Valamennyi fenti reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer vissszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük. A (IX) általános képletű aminvegyületek és optikailag aktív aminok, amelyek legtöbbje új vegyület, a [D] reakcióvázlat szerint állíthatók elő, a képletekben Rj, R2, R3, R4 és n a fenti jelentésűek és R6 rövidszénláncú alldl- vagy rövidszénlácú halogén-alkilcsoport. A vegyületek előállítását részletesen a referenciapéldák szemléltetik. Egy harmadik, c) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (VI) általános képletű fluor-fenoxi-alkán-származékot adott esetben szerves oldószerben, ha szükséges, bázis és kálium-jodid vagy nátrium-jodid jelenlétében egy (IX) általános képletű amin-származékkal reagáltatunk. Az eljárásban bármely oldószer használható, amely a reakciót nem gátolja. Ilyen alkalmazható oldószerek például a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, dimetü-szulfoxid, N,N-dimetü-formamid, benzol, toluol, tetrahidrofurán és hasonlók. A rakcióban bázisként használható például piridin, trietü-amin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát és hasonlók. A reakciót szobahőfok és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy racemát sóját képezzük egy optikai rezolváló szerrel és az így kapott sót átkristályosítjuk. Ennél a reakciónál optikai rezolváló szerként például a következő vegyületek használhatók: D-10-kámforszulfonsav, L-10-kámforszulfonsav, (+)-dibenzoü- D-borkősav, (-)-dibenzoü-L-borkősav, L-(+)-borkősav, D-(-)-borkősav, L-(+)-mandulasav, D-(-)-mandulasav, D-kámforsav, D-almasav, L-almasav, (+)-di-ptoluoü-D-borkősav, (-)-di-p-toluoü-L-borkősav, (-)mentü-oxi-ecetsav, (-)-diacetü-L-borkősav, (+)-monometü-D-borkősav, (-)-monometü-L-borkősav, (-)diaceton-2-ketogülonsav, (-)-kininsav, D-glutammsav, L-glutaminsav, (S)-(-)-pirrolidon-5-karbonsav, (R) -(-)-2-fenü-propionsav, (S)-(+)-2-fenü-propionsav, (S)-l-(2-naftilszulfonü)-pirrolidin-2-karbonsav, (S) -l -(4-toluolszulfonü)-pirrolidin-2-karbonsav és hasonlók. Az optikai rezolváláshoz használható oldószerek például a víz, kis szénatomos számú alkoholok, így metanol, etanol és izopropanol, halogénezett szénhidrogének, így kloroform, diklór-metán, diklór-etán és széntetraklorid, ketonok, így aceton és metü-etü-keton, éterek, így dietü-éter, diizopropü-éter és dioxán, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xflol, szénhidrogének, így hexán, pentán és ciklohexán, nitrüek, így acetonitrü, észterek, így etü-acetát és etüformiát, amidok, így NJ^-dimetil-formamid és N,N- dimetü-acetamid, aprotikus szerves oldószerek, így dimetü-szulfoxid és nitrometán és a fenti oldószerek keverékei. Az optikai rezolválást jeges vízzel végzett hűtéssel és melegítéssel is végezhetjük. A találmány szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagok beadhatók per os, például pirulák vagy tabletták formájában, amelyekben a hatóanyag valamely szokásos gyógyszerészeti hordozóval vagy segédanyaggal, így talkummal, magnézium-sztearáttal, keményítővel, laktózzal, zselatinnal, számos gumival vagy hasonlókkal lehet együtt; a beadandó készítmények legelőnyösebb formájukban a találmány szerinti hatóanyag mellett tartalmaznak még egy nem-toxikus gyógyszerészeti hordozót. Szüárd hordozók például a laktóz, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, keményítő, fehér anyag, gumiarábicum-dikalcium vagy hasonlók. Folyékony hordozók például a földimogyoróolaj, szezámolaj, olívaolaj, víz vagy hasonlók. A találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen olyan készítményekben adjuk be, amelyek a hatóanyagot az alábbi dózisokat szolgáltató mennyiségben tartalmazzák. így a gyógyszerészeti formák számos változata alkalmazható, amely a beadás módjaihoz és az adagoláshoz megfelel. Orális beadásra a hatóanyag és a gyógyszerészeti hordozó lehet például por, granulátum, pirula, tabletta, kapszula, szögletes tabletta (cukorka), elixir, szirup vagy más folyékony szuszpenzió vagy emulzió formájában. Párénterális beadásra a készítmények sterü oldatok formájában lehetnek. Belső, rektális alkalmazásra a készítmények kúp alakúak lehetnek. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítmények felhasználása abból áll, hogy egy talál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
