203524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N-(terc-butoxi-karbonil)-O-benzil-szerin és N-(terc-butoxi-karbonil)-O-benzil-treonin előállítására
1 HU 203 524 B 2 A találmány tárgya javított eljárás optikailag aktív N(terc-butoxi-karbonü)-O-benzü-szerin (a továbbiakban: BOC-O-benzil-szerin), optikailag aktív N-(tercbutoxi-karbonil)-0-benzil-treonin (a továbbiakban : BOC-O-benzil-treonin) és bázissal képezett sóik előállítására. Ezek a vegyületek a peptidkémia fontos intermedierjei, amiket elsősorban a szintetikus fogamzásgátlók előállításában hasznosítanak. AJ. Org. Chem. 35,1960 (1970) közlemény szerint a BOC-O-benzil-szerint és BOC-O-benzil-treonint BOC-L-szerin, illetve BOC-L-treonin fémnátrium jelenlétében folyékony ammóniában benzil-bromiddal végzett benzilezése útján állítják elő. Az eljárás hátránya, hogy nehezen kezelhető, veszélyes reakcióközeget igényel, és a BOC-O-benzil-L-szerint 45%-os, míg a N-(terc-butoxi-karbonil)-0-benzil-L-treonint 6%os kitermeléssel szolgáltatja. A J. Org. Chem. 41, 2352 (1976) közlemény szerint BOC-L-szerint, illetve BOC-L-treonint dimetil-formamidos közegben nátrium-hidrid jelenlétében benzil-bromiddal benzileznek. így a BOC-O-benzil-L- szerint 57%-os, a BOC-O-benzil-L-treonint pedig 14%-os hozammal kapják. Az előbbieknél előnyösebb eljárást ismertet a 7629456 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés (Chem. Abstr. 85,106 981q); ebben az esetben a benzüezést dimetü-formamidos közegben nátrium-hidroxid jelenlétében benzil-bromiddal végzik. A BOC-O- benzil-L-szerint 85%-os, a BOC-O-benzil-L-treorint 28%-os kitermeléssel kapják. Valamennyi ismert eljárás közös hátránya, hogy a kiindulási anyagként felhasznált optikailag aktív BOC-szerint, illetve BOC-treonint külön műveleti lépésben kell előállítani, majd elkülönítés és adott esetben tisztítás után végezhető el a benzilezés. Az optikaüag aktív BOC-szerint, illetve BOC-treonint a megfelelő, optikaüag aktív szerin vagy treonin vagy sóik terc-butü-fenü-karbonáttal végzett acüezése útján állítják elő. A tisztított terméket a kiindulási anyagra vonatkoztatva 80%, illetve 60% körüli hozammal kapják. Az optikaüag aktív BOC-O-benzü-szerin, Uletve BOC-O-benzü-treonin optikaüag aktív szerinből, ületve treoninból kiinduló, egy reakcióedényben történő előállítására vonatkozó kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az acüezés dimetü-formamidban - ami a benzüezési lépés általánosan alkalmazott reakcióközege - nem hajtható végre, és üyen körülmények között alkálifém-hidroxid jelenlétében jelentős mennyiségű bomlástermék is képződik. Az acüezés dimetü-szulfoxidban végrehajtható, ebben a reakcióközegben azonban a képződött termék benzü-bromiddal nem benzüezhető. További vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy ha benzüező reagensként benzü-kloridot alkalmazunk, a reakció dimetü-szulfoxidos közegben jó hozammal végrehajtható. Ez a felismerésünk - ami lehetőséget nyújt a két műveleti lépés közvetlen összekapcsolására - azért meglepő, mert a benzü-klorid közismerten kevésbé reakcióképes a benzü-bromidnál, így a benzü-bromidos reakció sikertelensége alapján arra számíthattunk, hogy a benzüezés benzü-kloriddal sem lesz végrehajtható dimetü-szulfoxidos közegben. A találmány tárgya tehát javított eljárás optikailag aktív BOC-O-benzü-szerin és BOC-O-benzü-treonin és bázissal képezett sóik előáüítására optikaüag aktív szerin vagy treonin alkálifém-hidroxid jelenlétében terc-butü-fenü-karbonáttal végzett acüezése és a kapott optikaüag aktív BOC-szerin vagy BOC-treonin alkálifém-hidroxid jelenlétében végzett benzüezése, majd a termék szabad sav vagy bázissal képezett só formájában történő elkülönítése útján. A találmány szerint mindkét műveleti lépésben reakcióközegként vízmentes dimetü-szulfoxidot használunk, és az optikaüag aktív BOC-szerint vagy BOC-treonint közvetlenül a képződési reakcióelegyben 5-15 °C-on benzükloriddal benzüezzük. Az acüezési lépésben alkálifém-hidroxidként célszerűen kálium-hidroxidot, míg a benzüezési lépésben alkálifém-hidroxidként célszerűen nátrium-hidroxidot használunk. A nátrium-hidroxidot előnyösen a BOC-szerin vagy BOC-treonin mennyiségére vonatkoztatva legalább háromszoros fölöslegben adjuk a reakcióelegyhez. 1 mól benzüezendő közbenső termékre vonatkoztatva előnyösen 0,9-7 mól benzü-kloridot használunk fel. A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnye, hogy nincs szükség a közbenső termék elkülönítésére és tisztítására, így jelentősen csökken a műveletek idő- és energiaigénye, az elkülönítésből és tisztításból származó termékveszteségek elesnek, következésképpen nő a kiindulási optikailag aktív szerinre vagy treoninra vonatkoztatott hozam. További előny, hogy a benzüező reagensként használt benzü-klorid a benzübromidnál lényegesen könnyebben hozzáférhető és kevésbé költséges anyag. A találmány szerinti eljárás tehát nagyüzemi megvalósítás szempontjából lényegesen kedvezőbb és gazdaságosabb az ismert módszereknél. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 7,5 g (0,071 mól) L-szerint és 5,5 g (0,098 mól) kálium-hidroxidot 100 ml dimetü-szulfoxidban keverés közben, nitrogén atmoszférában 70 °C-ra melegítünk. Ekkor a reakcióelegyhez 10,5 ml (11 g, 0,056 mól) tercbutü-fenil-karbonátot adunk, és az elegyet két órán át 70 °C-on keverjük. (1 óra elteltével éles, átlátszó oldat képződik). Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd keverés és jeges vizes hűtés közben, +10 °C- on, részletekben 12,5 g (0,31 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez egy részletben 20 ml (21,9 g 0,17 mól) benzü-kloridot adunk, az elegyet 6 órán át +10 °C-on keverjük, végül éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A reakcióelegyet 120 ml jeges vízre öntjük, és a kapott elegyet háromszor 50 ml dietil-éterrel mossuk. Az éteres fázisokat elöntjük, a vizes fázist +10 °C alatti hőmérsékleten 1:1 hígítású vizes sósavoldattal pH-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
