203524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N-(terc-butoxi-karbonil)-O-benzil-szerin és N-(terc-butoxi-karbonil)-O-benzil-treonin előállítására
1 HU 203 524 B 2 értékre savanyítjuk, és a kivált olajat 100 ml etü-acetáttal három részletben extraháljuk. Az etü-acetátos fázisokat háromszor 50 ml vízzel mossuk, majd izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajos maradékot n-hexánnal kristályosítjuk. 14 g (a reakcióban keletkezett BOC-L-szerinre vonatkoztatva 95%) BOC-O-benzil-szerint kapunk; a termék 95%-os tisztaságú. Op.: 58-60 °C. Más megoldás szerint az olajos maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz diciklohexüamint adunk. Azonnal megindul a só kikristályosodása. Az elegyhez 100 ml n-hexánt adunk, alaposan elkeverjük, majd egy éjszakára hűtőszekrénybe helyezzük. A kivált kristályos sót leszűrjük és n-hexánnal mossuk. A kapott BOC-O-benzü-szerin diciklohexilaminsó 128-130 °C-on olvad; [a]^=+22,5° (c=2,5%, metanolban). A BOC-O-benzil-szerint etil-acetátos oldatban ciklohexil-aminnal reagáltatva ciklohexil-ammóniumsójává alakítjuk. A sót háromszoros térfogatú forró izopropanolból átkristályosítjuk. Akapott BOC-O-benzfl- L-szerin-ciklohexil-ammóniumsó 155-157 °C-on olvad; [a]j) +290 C (c-1%, metanolban). 2. példa 110 g (0,92 mól) L-treonint és 55 g (0,98 mól) kálium-hidroxidot 200 ml dimetil-szulfoxidban forrásban lévő vízfürdőn keverés közben 90 °C-ra melegítünk. Homogén oldat keletkezik. Az oldathoz egy részletben 105 ml (110 g, 0,56 mól) terc-butü-fenil-karbonátot adunk, és az elegyet 1 órán át 90 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 50 °C-ra hagyjuk hűlni, további 400 ml dimetil-szulfoxidot adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyhez keverés és jeges vizes hűtés közben, +10 °C alatti hőmérsékleten, részletekben 250 g (6,25 mól) nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegybe egy részletben 320 ml (351 g, 2,78 mól) benzü-kloridot öntünk, és az elegyet 6 órán át +10 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A rakcióelegyet 1 liter jeges vízre öntjük, és 100 ml dietü-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist háromszor 50 ml vízzel mossuk. Az étert elöntjük, a vizes mosófolyadékot a vizes fázishoz adjuk, és a vizes oldatot ismét 100 ml dietü-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd az étert elöntjük, és a vizes mosófolyadékot a vizes fázishoz adjuk. A vizes oldatot újból 100 ml dietü-éterrel mossuk, a mosófolyadékot elöntjük. A vizes fázis pH-ját 1:1 hígítású vizes sósavoldattal 2 és 3 közötti értékre áüítjuk; eközben az elegy hőmérsékletét tört jég beszórásával +10 6C alatti értéken tartjuk. A savas vizes fázist háromszor 100 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az etü-acetátos fázisokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk, izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott olajos anyagot 1 liter etüacetátban oldjuk, és az oldathoz 100 ml cildohexüamint adunk. Hamarosan megindul a kristályos só kiválása. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kristályos anyagot kiszűrjük, etü-acetáttal és n-hexánnal mossuk, végül ötszörös térfogatú izopropanolból forrón átkristályosítjuk. 90 g BOC-O-benzü-L-treonin-ciklohexü-ammóniumsót kapunk; op.: 159-161 °C, [a]^=+25°(c-l%, metanolban). A sót 10 g nátrium-hidroxid 300 ml vízzel készített oldatában oldjuk, az oldatot háromszor 50 ml dietüéterrel mossuk, majd a vizes fázis pH-ját 1:1 hígítású vizes sósavoldattal +10 °C alatti hőmérsékleten 2 és 3 közötti értékre áüítjuk. Az olajosán leváló BOC-O- benzü-L-treonint üvegbottal dörzsölve kristályosítjuk. A kristályos elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kristályos anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk. 115-116 °C-on olvadó BOC-O-benzü-L-treonint kapunk; [a]^-+15° (c-1%, metanolban). SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás optikailag aktív N-(terc-butoxi-karbonü)O-benzü-szerin és N-(terc-butoxi-karbonü)-0-benzü-treonin és bázisokkal képezett sóik előáüítására optikaüag aktív szerin vagy treonin alkálifém-hidroxid jelenlétében terc-butü-fenü-karbonáttal végzett acüezése és a kapott optikaüag aktív N-(terc-butoxikarbonü)-szerin vagy N-(terc-butoxi-karbonü)-treonin alkálifém-hidroxid jelenlétében végzett benzüezése, majd a termék szabad sav vagy bázissal képezett só formájában történő elkülönítése útján, azzal jellemezve, hogy mindkét műveleti lépésben reakcióközegként vízmentes dimetü-szulfoxidot használunk, és az optikaüag aktív N-(terc-butoxi-karbonü)-szerint vagy N-(terc-butoxi-karbonü)-treonint közvetlenül a képződési reakcióelegyben 5-15 °C-on benzü-kloriddal benzüezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3
