203517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású savak, savszármazékok és tetrazolok előállítására
1 HU 203 517 B 2 magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml etanolban oldjuk, majd 20 ml metánszulfonsavat adunk hozzá és az elegyet 24 óráig keverjük. Az oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 18 g kívánt terméket kapunk. Elemanalízis a C14H1604 képlet alapján: számított: C, 67,73; H, 6,50; mért: C, 67,94; H, 6,38. C) 6-[(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenil)-metoxi]-1.2.3.4- tetrahidro-l-oxo-2-naftil-ecetsav etilészter előállítása A címbeli vegyületet a 26. B) példa szerinti termékből az 1. Q példa szerinti eljárással, a nátriumfém helyett kálium-t-butoxidot alkalmazva 76% termeléssel állítjuk elő. Elemanalízis a C26H30O6 képlet alapján: számított: C,71,21;H,6,90; mért: C, 71,09; H, 7,00. 27. példa 7-[(4-Acetü-3-hidroxi-2-propü-fenil)-metoxi]-l,2, 3.4- tetrahidro-l-oxo-2-naftil-ecetsav-etiIészter A 26. Q példa szerinti eljárással 7-hidroxi-l,2,3,4- tetrahidro-l-oxo-2-naftü-ecetsav-etüészterből kiindulva 81% termeléssel állítjuk elő. 28-29. példa Az 1. D) példa szerinti eljárással a megfelelő észterekből az alábbi karbonsavakat állítjuk elő. 28. példa 6-[(4-Acetü-3-hidroxi-2-propü-fenü)metoxi]-l ,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-2-naf tü-ecetsav, 43% termelés. Op.: 147-149 #C. Elemanalízis a C^H^Og képlet alapján: számított: C, 70,23; H, 6,38; mért: C, 69,96; H, 6,45. 29. példa 7-[(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenü)metoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-2-naftü-ecetsav, 64% termelés. Op.: 107-109 °C. Elemanalízis a C24H2606 képlet alapján: számított: C, 70,23; H, 6,38; mért: C, 71,58; H, 6,72. 30. példa l-{4-[(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenil)-metoxi]-fenil}-7-(lH-tetrazol-5-ü)-l-heptanon A címbeli vegyületet a megfelelő nitrüből kiindulva a 8. C) példa szerinti eljárással állítjuk elő. 22% termelés. Op.:134-137°C. Elemanalízis a C26H23N404 képlet alapján: számított: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06; mért: C, 67,49; H, 7,18; N, 12,27. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetüeg elfogadható sóik emlősök kezelésében alkalmazhatók, amelyek túlzott leukotrién-kibocsátással jellemezhető betegségben szenvednek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek potenciálisan alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek túlzott C4-, D4- vagy E4- leukotrién-kibocsátással jellemezhetők. Ilyen betegségek közé tartozik a hirtelen beálló túlérzékenység, mint például az asztma. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak bizonyos tünetek, például krónikus bronchitisz, cisztás fibriosis, és esetenként reumás ízületi gyulladás kezelésére is, mivel leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek ugyancsak alkalmasak a leukotriének szívérkeringési hatásának inhibiálására, és így például ischaemiás szívbetegség kezelésére. A „túlzott leukotrién-kibocsátás” kifejezés alatt a leukotriének olyan mennyiségét értjük, amely elegendő egy adott betegség kiváltásához. A túlzottnak tekintett leukotrién-szint számos tényező, például az adott leukotrién(ek) fajtája, és az adott betegség kiváltásához szükséges leukotrién-mennyiség, és az adott emlős fajtájának függvénye. Mint a szakember előtt nyüvánvaló, a túlzott leukotrién-kibocsátással jellemezhető betegségben szenvedő emlős (I) általános képletű vegyülettel történő kezelése akkor tekinthető sikeresnek, ha a vegyület a betegség szimptómáit csökkenti vagy megszünteti. A találmány szerinti eljárással előállított biciklusos vegyületek kiemelkedően magas vérkoncentrációt eredményeznek. A leukotrién-antagonista hatást az alábbi tesztvizsgálattal mutatjuk ki: 200-450 g súlyú hím Hartley-tengerimalacokat lefejezéssel megölünk. A terminális ileum-szakaszt eltávolítjuk, az üreges részt megtisztítjuk és a szövetet 2,5 cm-es szegmensekre vágjuk. A csípőbelet 10 ml Krebs-hidrogénkarbonát-oldatba helyezzük, amelynek összetétele az alábbi (mmól/1): KC1 4,6; Caö2,2 H20, 1,2; KH2P04, 1,2; MgS04, 7 HzO, 1,2; NaCl, 118,2; NaHC03,24,8; és dextróz, 10,0. A fürdőfolyadék hőmérsékletét 37 °C-on tartjuk és 95 százalék oxigén és 5 százalék széndioxid elegyével levegőztetjük. Ezen túlmenően 1 x 10~6 mól atropint tartalmazó puffert adunk hozzá, hogy a spontán bélaktivitást redukáljuk. Az izometrikus méréseket Grass FT03C erőelmozdulás-átalakítóval végeztük és Grass-poligramon ábrázoltuk, mint erő gramm hatásra beálló változásokat. A szövetekre 0,5 g passzív erőt gyakoroltunk. A megfelelő egyensúly beállási periódus után tiszta LTD4-re adott szubmaximális kontrollválaszt mértünk. Ezután a csípőbelet 5 percig a vizsgált anyag hatásának tettük ki, majd a kontrollméréssel azonos LTD4-koncentrációt adagoltunk az oldatba. A szövet LTD4-beadásra adott válaszát mértük a vizsgált vegyület jelenlétében és ezt összehasonlítottuk a kontrollválasszal, amelyet a vizsgált vegyület nélkül kaptunk. Különféle LTD4-antagonista hatást kaptunk 2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
