203517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású savak, savszármazékok és tetrazolok előállítására
1 HU 203 517 B 2 len át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet jég és sósav elegyébe öntjük és a kivált fehér csapadékot vákuumszűréssel leszűrjük. A szilárd anyagot szárítjuk és 5 n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot leszűrjük és sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot etilacetáttal extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist nátríumszulfát/magnéziumszulfát elegyen megszárítjuk, ezután leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Amaradékot etanolból átkristályosítjuk és 240,1 g kívánt közbenső terméket kapunk. Op.: 142-144 °C. Elemanalízis a C j iH1204 képlet alapján: számított: C, 63,45; H, 5,81; mért: C, 63,57; H, 5,69. B) Etü-4-(4-hidroxi-fenü)-4-oxo-butanoát előállítása 100 g 4-(4-metoxi-fenü)4-oxo-butánsav és 500 ml 48%-os hidrogénbromid, valamint 1000 ml ecetsav elegyét 36 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és etanolt adunk hozzá. Az anyagot 9:1 arányú toluol/etüacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk és 69,1 g kívánt címbeli közbenső terméket kapunk (MS, NMR). Q 4-{4-[(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenü)-metoxi]feail}-gamma-oxo-butánsav-etilészter előállítása 200 ml száraz etanolhoz 1,38 g fémnátriumot adunk Miután a fém feloldódott, hozzáadunk 16,6 g 1. B) példában előállított közbenső terméket, majd beadagolunk 11,4 g 4-acetü-3-hidroxi-2-propü-benzükloridpt és 7,5 g nátriumjodidot. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában körülbelül 72 óráig keverjük. Ezután vízbe öntjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot megszárítjuk és 19,7 g kívánt észtert kapunk. Op-125-127 °C. D) 4-{4-[(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenü)-metoxi]fenil}-gamma-oxo-butánsav előállítása Az l.C) példában kapott 19,7 g észter és 250 ml etanol elegyéhez 30 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 óráig visszaf olyatás mellett forraljuk, majd vízbe öntjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk és etanolból átkristályosítjuk. 12,4 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 175-176 °C. Elemanalízis a C^H^Og képlet alapján: számított: C, 68,74; H, 6,29; mért: C, 68,96; H, 6,07. 2-4. példa Az 1. C) példa szerinti eljárással a megfelelő fenolból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2. példa. 6-{4-[(4-Acetil-3-hidroxi-2-propü-fenü)metoxi]-fenü}-e-oxo-hexánsav-etüészter. 82% termelés. Op.: 97-98 °C. Elemanalízis a Co6H-ínOfi képlet alapján: számított: C,71,21;H,6,90; mért: C, 70,99; H, 6,72. 3. példa. 5-{4-[(4-Acetü-3-hidroxi-2-propü-fenü)metoxi]-fenil}-béta, béta-dimetil-delta-oxo-pentánsav-etilészter. 63% termelés. Op.: 74-78 °C. Elemanalízis a C^H^Og képlet alapján: számított: C, 71,34; H, 7,54; mért: C, 71,22; H, 7,63. 4. példa 5-{4-[(4-Acetfl-3-hidroxi-2-propil-fenil)metoxi]-fenil}-delta-oxo-pentánsav-etüészter. 95% termelés. Op.: 61-62 °C. Elemanalízis a C^H^Og képlet alapján: számított: C, 70,40; H, 7,09; mért: C, 70,36; H, 7,11. 5-7. példa Az 1. D) példa szerinti eljárással a 2-4. példákban előállított észterekből az alábbi vegyületeket állítjuk elő. 5. példa 6-{4-[(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenü)metoxi]-fenü}-e-oxo-hexánsav. 56% termelés Op.: 118-119 °C. Elemanalízis a C^H^Og képlet alapján: számított: C, 69,89; H, 6,84; mért: C, 70,10; H, 6,77. 6. példa 5-{4-[(4-Acetü-3-hidroxi-2-propü-fenU)metoxi]-fenü}-béta, béta-dimetü-delta-oxo-pentánsav. 13% termelés. Op.: 99-100 °C. Elemanalízis a C25H30O6 képlet alapján: számított: C, 70,40; H, 7,09; mért: C, 70,67; H, 7,20. 7. példa 5-{4-[(4-Acetü-3-hidroxi-2-propü-fenü)metoxi]-fenil}-delta-oxo-pentánsav. 61% termelés. Op.: 127-128 °C. Elemanalízis a C23H2606 képlet alapján: számított: C, 69,33; H, 6,58; mért: C, 69,47; H, 6,54. 8. példa l-{4-[(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil)-metoxi] -f enü}-2-(lH-tetrazol-5-ü)-etanon A) 4-[(4-Acetü-3-hidroxi-2-propü-fenü)-metoxi]benzoesav-etilészter előállítása Az 1. C) példa szerinti eljárással 2,9 g 4-acetü-3- hidroxi-2-propü-benzilkloridot és 4,5 g 4-hidroxibenzoesav-etilésztert reagáltatunk egymással és 4,6 g kívánt közbenső terméket kapunk. Op.: 70-72 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
