203481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás javított oldékonyságú gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 481 B 2 keverés közben. Ezután a megduzzadt anyagot vákuum- szárítószekrényben 100 *C hómérsékleten szárítjuk 12 óra hosszat, majd 1,19 mm nyílású szitán áttörjük, és 10 percig keverjük. B Összehasonlító példa Griseofulvinnak dimetil-formamiddal készült 100 mg/ml koncentrációjú oldatából 1000 ml-t kiveszünk, ezzel az oldattal 500 g crospovidont duzzasztunk. A műveletet nagy sebességű granulátoiban végezzük állandó keverés közben. A megduzzadt port ezután vákuum-szárítószekrényben szárítjuk 100 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat, majd 1,19 mm-es nyílású szitán áttörjük, és 10 percig kevertetjük. C Összehasonlító példa 3 g griseofulvint és 9 g crospovidont törünk át 1,19 mm nyílású szitán, majd az elegyet 10 percig keverjük. Ebből az elegyből 1 g-ot rázóedénybe viszünk, amelyben nitrogénatmoszférát létesítünk. Állandó rázás közben az edényt 235 °C hőmérsékletű szilikonolaj-fürdőre helyezzük, az edényt 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott anyagot 1,19 mm nyílású szitán áttörjük, és 10 percig kevertetjük. D Összehasonlító példa 500 g keresztkötésű ß-ciklodextrint duzza,sztunk 2 ml griseofulvinnak dimetil-formamiddal készült 50 mg/ml koncentrációjú oldatával; a műveletet dörzscsészében végezzük a polimer állandó keverése és az oldat lassú adagolása közben. A megduzzadt anyagot ezt követően vákuum-szárítószekrényben 120 °C hőmérsékleten szárítjuk 3 óra hosszat, majd 1,19 mm nyílású szitán áttörjük, ezután 10 percig keverjük. E Összehasonlító példa 7.5 g keresztkötésű karboximetil-oellulóz-nátriumsót és 2,5 g indometacint 1,19 mm-es nyílású szitán áttörünk, majd 10 percig kevertetünk. Az elegyet vákuum-szárítószekrénybe helyezzük, és 175 'C hőmérsékleten 45 percig szárítjuk. A kapott anyagot ezután 1,19 mm-es nyílású szitán áttörjük, majd 10 percig keverjük. F Összehasonlító példa 2.5 g diacerint és 74 g crospovidont 1,19 mm-es szitanyílású szitán áttörünk, majd az anyagot 10 percig keverjük. A kapott elegyet ezt követően nagy energiájú vibrátoros golyósmalomba visszük, ahol 1 óra hosszat őröljük. A kapott port 1,19 mm-es szitán áttörjük, majd 10 percig keverjük. G Összehasonlító példa 1 g crospovidont (Kollidon Cl, BASF) dörzscsészébe viszünk, ehhez lassú adagolással 1,7 ml, megestrolacetátnak metilén-kloriddal készült 196 mg/ml koncentrációjú oldatát adjuk állandó keverés közben. A megduzzadt port ezt követően megszárítjuk, majd vákuum-szárítószekrényben szobahőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk; ez alatt az idő alatt teljesen megszáradt anyagot 1,19 mm-es szitanyílású szitán áttörjük, majd 10 percig keverjük. H összehasonlító példa 1 g crospovidont (Kollidon Cl, BASF) 2 ml, nifedipinnek metilén-kloriddal készült 100 mg/ml koncentrációjú oldatával duzzasztjuk; a műveletet állandó keverés közben dörzscsészében végezzük. A megduzzadt anyagot vákuum-szárítószekrénybe helyezzük, 25 *C hőmérsékleten 3 óra hosszat szárítjuk, majd a teljesen megszáradt anyagot 1,19 mm szitanyílású szitán áttörjük, ezután 10 percig homogenizáljuk. Oldékonyság sebességének meghatározása Az 1-13. példa szerint előállított anyagok oldékonyságára vonatkozó vizsgálati eredményeket az 1-9. táblázat foglalja össze. A táblázatokban feltüntettük összehasonlításként az A-H összehasonlítási példák szerint előállított anyagok oldékonyságát is. Az oldékonyság sebességének meghatározására az U.S.P. (Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve) XX. kiadásának 2. módszerét alkalmaztuk; a vizsgálathoz SOTAX készüléket és Beckman Du 65 spektrofotométert használtunk; a vizsgálatot 37 *C hőmérsékleten végeztük. A griseofulvin tartalmú termék esetében 900 ml 7.5 pH-jú pufferoldatot használtunk, a vizsgálati elegyet 150 fordulat/perc sebességgel kevertük, a spektrofotometriás vizsgálathoz megfelelően hígított mintákat használtunk, a leolvasást 294 nm-nél végeztük. Az indometacin tartalmú termék vizsgálatához 900 ml 6,8 pH-jú pufferoldatot használunk; 75 fordulat/perc sebességgel keverjük a vizsgálati elegyet; a spektrofotometriás leolvasást 319 nm-nél végezzük. A diacerin tartalmú tennék vzsgálatához 900 ml 5.5 pH-jú puffer-oldatot használunk; a vizsgálati anyagot 100 fordulat/perc sebességgel keverjük; a spektrofotometriás leolvasást 255 nm-nél végezzük. A nifedipin tartalmú tennék vizsgálatához 900 ml 7.5 pH-jú pufferoldatot használunk; a vizsgálati anyagot 150 fordulat/perc sebességgel keverjük; a spektrofotometriás leolvasást 330 nm-nél végezzük. A megestrol-acetát tartalmú termék vizsgálatához 900 ml 5,2 pH-jú pufferoldatot használunk; a vizsgálati anyagot 150 fordulat/perc sebességgel keverjük. A koncentráció meghatározásához Spectra Physics HPLC SP 4A290/SP8800 modellt használtunk (nagynyomású folyadékkromatográf) mobil fázisként acetonitril és víz 50:50 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk; az áramlási sebesség 1 ml/perc; Novapack C18 oszlopot és SP 8490 UV detektort, Imoz 292 nm, használtunk. Az 1-9. táblázatokban feltüntetett vizsgálati eredményekből kitűnik, hogy a gyógyászati hatóanyagokat tartalmazó duzzadó polimerek esetében az oldódási sebesség észrevehetően nagyobb volt, mint a technika állása szerint előállított analóg termékeknél. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
