203481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás javított oldékonyságú gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 481 B 2 gyet a hatóanyag olvadáspontjának hőmérsékletére felmelegítjük; a melegítést végezhetjük szárítószekrényben, rotációs bepárlókészülékben, reakcióedényben, olajfürdőn stb. A megolvadt hatóanyag a polimeren adszorbeálódik. A fenti esetekben a hatóanyag és a polimer vagy polimerelegy tömegaránya: 0,1-1000 tömegrész gyógyászati hatóanyag 100 tömegrész polimerre számítva; a két komponens célszerű aránya: 10-100 tömegrész hatóanyag 100 tömegrész polimerre számítva. 1. lépés Miután az előkészítő lépésben a fent leírt megoldások valamelyikével a gyógyászati hatóanyagot a polimerben inkorporáltuk, a kapott terméket gőz- vagy folyékony halmazállapotú oldószerrel kezeljük az alább ismertetett megoldások egyikével. la) Az inkorporált gyógyászati hatóanyagot tartalmazó polimert olyan edénybe helyezzük, amelybe szelepen keresztül vezetjük be a gőzhalmazállapotű oldószert. Alkalmazhatunk az előkészítő lépésben felhasznált edényt is erre a célra. lb) Az inkorporált hatóanyagot tartalmazó polimert olyan zárható tartályba visszük, amely már eleve telítve van az oldószer gőzével. A gőzzel való telítést oly módon érjük el, hogy a tartályba oldószert tartalmazó tálkát helyezünk. le) Az inkorporált gyógyászati hatóanyagot tartalmazó polimert levegő segítségével, fluidizációs ágyban szuszpendáljuk, majd a polimert oldószerrel bepermetezzük vagy az oldószer gőzével telített levegőárammal hozzuk érintkezésbe. ld) Az inkorporált gyógyászati hatóanyagot tartalmazó polimert felesleges mennyiségű folyékony halmazállapotú oldószerben szuszpendáljuk; a műveletet végezhetjük például reakcióedényben, vagy keverőberendezésben; a szuszpenziót ezután szűréssel vagy más megoldással elkülönítjük. Minden egyes hatóanyag(polimer)oldószer-elegyre vonatkozóan egyenként meg kell állapítani a komponensek érintkezésének időtartamát; így biztosíthatjuk azt, hogy a hatóanyag koncentrációja legnagyobb legyen a felületi fázisban és/vagy a hatóanyag kedvező fizikai állapotot vegyen fel, így például alacsonyabb olvadáspontú kristályformát öltsön. A gőz-halmazállapotú oldószerrel való kezelést célszerűen 20 és 100 ’C közötti hőmérsékleten, a folyékony halmazállapotú oldószerrel való kezelést célszerűen 5 és 90 "C közötti hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha a gőz-halmazállapotú oldószer víztől eltérő anyag, az érintkeztetés időtartama 0,5 és 48 óra között van; ha az oldószer víz, akkor az időtartam 12 és 36 óra között van. Ha folyékony halmazállapotú oldószert használunk, víztől eltérő oldószer esetében az érintkeztetés időtartama 1 perc és 96 óra között lehet; víz esetében az időtartam 1 és 15 óra között van. Az anyag végső szárítását célszerűen vákuum-szárítószekrényben végezzük 20 és 100 “C közötti hőmérsékleten. Vízben duzzadó, de vízben nem oldódó keresztkötéses polimerekre példaként az alábbiakat említjük meg (a polimerek külön-külön vagy egymással elegyítve alkalmazhatók):- keresztkötéses poli(vinil-pirrolidon); (rövidítve: crospovidon néven) ezt az anyagot a National Formulary XV, Supplement 3,368. oldalán Írják le;- keresztkötéses karboxi-metil-cellulóz-nátrium-só; e vegyület ismertetését a National Formulary XV, Supplement 3,368. oldalán találjuk;- keresztkötéses béta-ciklodextrin-polimer; leírása Fenyvesi és mtsai.: Pharmacie 39,473 (1984) által;- keresztkötéses dextrán. Ki szeretnénk emelni, hogy jelen találmány a bétaciklodextrin-polimer számára új alkalmazási területet nyújt; e vegyületet ez ideig csak mint szétesést elősegítő anyagot alkalmazták gyógyászati készítményekhez, nem pedig hatóanyagok vivőanyagaként. A fent említett polimereken túlmenően bármely polimer alkalmazható, amely az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik:- Vízben jelentős duzzadóképességet mutató hidrofil térhálós polimer;- Térhálós szerkezete következtében vízoldhatatlan polimer. A találmány szerinti eljárással elsősorban azokat a ' gyógyászati hatóanyagokat inkorporáltatjuk a polimerbe, amelyeknek vízoldékonysága 37 "C hőmérsékleten legfeljebb 1 mg/cm3, mint például griseofúlvin, indometacin, diacerein, nicergolin, megestrol-acetát, progesteron, nifedipin, diltiazem, piroxikam, medroxi-progesteron-acetát, klinidin, esztradiol, etopozid, lorazepám vagy temazepám. Oldószerként vagy oldószerelegyként olyan anyago-; kát használhatunk, amelyek képesek a hatóanyagot in- * korporáló polimer duzzasztására vagy amelyek polimerben abszorbeálódni képesek. Oldószerként említjük meg a vizet, a víz-alkohol elegyeket, metanolt, etanolt, magasabb szénatomszámú alkoholokat, acetont, a klórozott oldószereket, formamidot, dimetil-formamidot, a fluorozott szénhidrogéneket és hasonló oldószereket. Az oldószer kiválasztásánál egyetlen megkötés az, hogy az ld) esetben az oldószer csak kismértékben oldja a hatóanyagot, úgy, hogy ebből a kezelés közben csak kis mennyiség kerüljön oldatba. A találmány szerinti megoldással kapott termék egyik legfontosabb jellemzője, hogy a polimer részecskék felületén a gyógyászati hatóanyag koncentrációja magasabb, mint az ismert megoldások esetében; a hatóanyag nem a részecskék belsejében található, hanem a részecskék felületén helyezkedik el. Ennek következtében a polimer belső térhálója kevésbé akadályozza a hatóanyag diffúzióját és nagyobb lesz a hatóanyag kioldódási sebessége. A gyógyászati hatóanyagnak a felületén jelentkező magas koncentráció értékét röntgen fotoelektronikus spektroszkópos (XPS) vizsgálattal ellenőrizhetjük; ezzel az eljárással mód van arra, hogy a polimer felületétől számított 100 Á mélységben kvantitatív analízist végezzünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
