203481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás javított oldékonyságú gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 481 B 2 Az XPS vizsgálatot Kane P.F. és társai írták le a Characterization of Solid Surface, Plenum Press, N.Y. 307-336. oldalán (1978). Ezt a módszert eredményesen lehetett alkalmazni olyan crospovidon részecskék vizsgálatára, amelyek gyógyászati hatóanyagokat inkorporáltak. [Carli F. és társai: Pharm. Sei. 963 (1985)]. A polimer felületi rétegeiben a találmány szerinti eljárással elérheti magasabb koncentrációt feltételezésünk szerint annak tulajdoníthatjuk, hogy az oldószer/polimer kölcsönhatás során a polimer térháló felszakad egy olyan fázisban, amikor a polimer már hatóanyaggal van inkorporálva; továbbá felületi koncentráció növekedés következik be a végső szárítási fázis során is, az oldószer/hatóanyag együttes migrációjának következtében. A felületi hatóanyag koncentráció növekedéshez az is hozzájárul, hogy a hatóanyag erősen metastabil, amorf állapotból stabil, kristályos állapotba megy át, amelyben a hatóanyag olvadáspontja sokkal alacsonyabb értéket mutat, mint ami az eredeti, tiszta hatóanyagnál mérhető. Ez a stabil kristályos állapot nagyobb energiaszintet képvisel. A nagy energiájú kristályos állapot jobb oldékony Ságot eredményez az eredeti amorf állapotú anyaghoz képest, és az anyag ebben az állapotban hosszabb ideig tárolható. A polimerben inkorporált hatóanyag alacsonyabb olvadáspontját annak tulajdoníthatjuk, hogy igen kis mérető kristályok képződnek a polimer felületén lévő nanométeres egységekkel mérhető térhálós rétegben. Három fázisból álló, nagy felületű egyensúlyi rendszerek termodinamikus vizsgálatával és értelmezésével Carli F. és társai a Proceedings of the 13th Controlled Release Bioactive Material Symp. Norfolk, Amerikai Egyesült Államokban, (1986) megjelent tanulmánnyal igyekeztek elméleti magyarázatot nyújtani az olvadáspont csökkenésre [Proceedings of Ind. Pharm. Techn. Conference, London (1988)]. Az olvadáspont csökkenésének mértékét differenciális kalorimetriával (DSC) lehet észlelni és mérni, amely módszer lehetővé teszi a maradék kristályosság százalékának meghatározását is, a minta olvadási energiájának meghatározása révén. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati termékeket kapszulák és tabletták előállítására használhatjuk; ezekből a hatóanyag szabályozott ütemben oldódik ki; készíthetünk ezenkívül szuszpenziókat és transdermalis filmeket is. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik korlátozás nélkül: 1. Példa Előkészítő lépés 10 g crospovidont (Kollidon Cl, BASF) duzzasztunk 20 ml, griseofulvinnak dimetil-formamiddal készült 100 mg/ml töménységű oldatával úgy, hogy ezen oldatot folyamatosan dörzscsészében levő porhoz adagoljuk keverés közben. A megduzzadt port ezután vákuum- szekrénybe helyezzük, ahol is 12 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten tartjuk mindaddig, míg az elegy teljes mértékben megszárad. 1. lépés 2 g, az előkészítő lépésben kapott terméket 1,19 mines nyílású szitán áttörünk, majd hermetikusan lezárt konténerbe helyezzük, amelyet szobahőmérsékleten metilénklorid-gőzzel telítünk. A konténerbe metilén-kloridos tartályt helyezve biztosítjuk a telítettséget. 24 óra eltelte után a port 1 óra hosszat 30 'C hőmérsékletű vákuumszárítószekrényben szárítjuk, majd 1,19 mm szitanyílású szitán áttörjük és 10 percig keverjük. 2. Példa Előkészítő lépés Griseofulvinnak dimetil-formamiddal készült 100 mg/ml koncentrácójú oldatából lassanként 2 ml-t adagolunk 10 g crospovidonhoz (Knollidon Cl, BASF); a műveletet dörzscsészében végezzük állandó keverés közben. Az ily módon megduzzasztott port 100 'C hőmérsékletű szárítószekrénybe helyezzük és 12 óra hosszat itt tartjuk, amíg az anyag teljes mértékben meg nem szárad. 1. lépés A fenti lépésben kapott, gyógyászati hatóanyaggal inkorporált polimer porból 2 g-ot kiveszünk, ezt szobahőmérsékleten szárítószekrénybe helyezzük; a szekrényben 90-92%-os nedvességtartalmú légteret hozunk létre oly módon, hogy a szekrény perforált padozata alá vizes sóoldatot helyezünk. 24 óra eltelte után az így kezelt port 1 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten tartjuk vákuum-szárítószekrényben; a megszárított anyagot ezután 1,19 mm szitanyílású szitán áttörjük, majd 10 percig kevertetjük. 3. Példa Előkészítő lépés Griseofulvinnak dimetil-formamiddal készült 100 mg/ml koncentrációjú oldatából 20 ml-t adagolunk lassanként 10 g crospovidonhoz (Kollidon Cl, BASF), miközben a port dörzscsészében folyamatosan keverjük. Az ily módon megduzzadt port vákuum-szárítószekrénybe helyezzük, ahol 100 'C hőmérsékleten tartjuk 12 óra hosszat, amíg az anyag teljesen meg nem szárad. 1. lépés Az előkészítő lépésben kapott, gyógyászati hatóanyagot tartalmazó 1 g polimer anyagot 1 ml demineralizált vízzel nedvesítünk; a műveletet dörzscsészében végezzük; a port a vízzel 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután a megduzzadt anyagot 80 5C hőmérsékleten 1 óra hosszat szárítjuk vákuum-szárítószekrényben. Ezután a szárított anyagot 1,19 mm szitanyílású szitán áttörjük, majd 10 percig keverjük. 4. Példa Előkészítő lépés Griseofulvinnak dimetil-formamiddal készült 100 mg/ml koncentrációjú oldatából 1000 ml-t ve5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
