203476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primicint tartalmazó stabil, vizes szuszpoemulzió és ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 476 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként primicint tartalmazó stabil vizes szuszpoemulzió, valamint a stabil vizes szuszpoemulzióból készíthető gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy a primicin [J. Chem. Soc. Perkin I (1974) 8160 szerint kémiai név: 18-arabinozil-2-n-butil-3,7,11,15,19,21,23,25,27t37-dekahidroxi-4,16,32, 34,36-pentametil-tetrakonta-16,32-dién-35-0-lakton- 40-guanidíniumszulfát] Gram-pozitív kokkuszokra ható, nem felszívódó antibiotikum, mely hámszöveti sérülések kezelésére, az urológiában, sebészetben, szemészetben, nőgyógyászatban, bőrgyógyászatban, háztartási sérüléseknél, illetve égési sérülések ellátásánál alkalmazható. Használata során ez idáig sem rezisztenciát, sem allergiás reakciókat nem tapasztaltak. Ismertek továbbá a primicin más antibiotikumokkal való kombinációi (158 241 sz. magyar szabadalmi leírás). Bár a primicin igen hatásos antibiotikum, terápiás felhasználását megnehezíti az a tény, hogy vízben gyakorlatilag nem oldódik. Ezért korábban is történtek kísérletek olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekből a primicin biológiai hatását ki tudja fejteni. A 173 708 sz. magyar szabadalmi leírás etanollal készített heterokolloidális primicint tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertet. Ezen készítmények hátránya, hogy primicintartalmuk alacsony (0,2-0,5%), a heterokolloid oldat előállításához alkalmazott etanol bőrirritáló hatású, valamint amennyiben a kezelt felületről az alkohol elpárolog, a felvitt primicin egy része biológiai hasznosulás nélkül a felületről lepereg. A 194 493 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a primicin biológiai hasznosulásának elősegítésére primicinből és N-metil-pirrolidonból gél-állományú komplexet képeznek. Célul tűztük ki olyan megnövelt biológiai hatékonyságú, stabil, vizes, önmagában is alkalmazható alapkészítmény előállítását, amely magas hatóanyag-tartalmú, alkoholmentes, szerves oldószer és felületaktív anyag tartalma alacsony, ezen felül alkalmas a legkülönbözőbb gyógyszerformák előállítására. Meglepő módon azt találtuk, hogy 0,2-5 tömeg% primicinhez oldószerként 5-25 tömeg% propilénglikolt, és 0,5-5 tömeg% nemionos felületaktív anyagot alkalmazva stabil vizes szuszpoemulziót kapunk, amelyből egyrészt a primicin nem ülepszik ki, másrészt biológiai hasznosíthatósága jobb, mint a kereskedelmi forgalomban lévő Ebrimycin-gélből (173 708 sz. magyar szabadalmi leírás). A találmány szerinti stabil vizes szuszpoemulzió oly módon állítható elő, hogy a végtermékre vonatkoztatva 0,2-5 tömeg% primicint melegen 5-25 tömeg% propilénglikolban feloldunk, illetve szuszpendálunk, a kapott oldatot, vagy szuszpenziót, hidegen vagy melegen 0,5-5 tömeg% nemionos felületaktív anyaggal, 0-15 tömeg% egyéb segédanyaggal, majd a 100 tömeg%-hoz szükséges mennyiségű vízzel elkeverjük. A találmány szerinti stabil vizes szuszpoemulzió önmagában is alkalmazható, vagy a gyógyszergyártás ismert módszereivel a gyógyásztban, illetve gyógykozmetikában alkalmazható készítményekké, így gél, kenőcs, habaerosol, kötszer, tapasz formálható. A találmány szerinti készítmények a primicin mellett egyéb ismert antimikrobás hatóanyagot, mint sisomicint, netilmicint, doxiciklint, gentamicint, streptomicin-szulfátot, norfloxacint, pefloxacint, ciprofloxacint, ofloxacint is tartalmazhatnak. Nemionos felületaktív anyagként többértékű alkoholok, mint például polietilénglikol, zsíralkoholokkal, mint például lauril-, cetil-, sztearil- vagy oleil-alkohollal képzett éterét, zsírsavakkal alkotott észterét, szorbitán-zsírsavésztert, előnyösen etoxilált sztearil-alkoholt alkalmazhatunk. A találmány szerinti készítmények hatóanyag-tartalma növelhető, ha 10 |im alatti szemcseméretű primicint alkalmazunk. Különösen előnyösen alkalmazható a találmány szerinti stabil vizes szuszpoemulzió égési felületek kezelésére alkalmas habaerosolok előállítására. A habkészítmény tulajdonságait - laza, hamar összeeső, laza, de tartós, kemény - az alkalmasan megválasztott nemionos felületaktív anyag, előnyösen etoxilált sztearil-alkohol (Polawax A 31) koncentrációjának változtatásával tudjuk befolyásolni. Polawax A 31 Habsűrűség lecsapódási idő mennyisége 1,0 tömeg% 0,26 g/cm3 60 perc 3 óra lő tömeg% 0,24 g/cm3 60 perc 7 óra 2,0 tömeg% 0,22 g/cm3 60 perc 12 óra 2,5 tömeg% 0,2 g/cm3 24 óra A találmány szerinti stabil vizes szuszpoemulzióból előállított kemény hab a felületen tartósan tapad, hosszú időn keresztül fedi a sebet, baktériummentes környezetet biztosít és esetenként a kötszer alkalmazását is feleslegessé teszi. A habaerosol készítményekben hajtógázként Freont, propán-butánt, izobutánt vagy dinitrogén-oxidot alkalmazhatunk. A találmány szerinti vizes szuszpoemulzió stabilitását ülepedési, valamint mikrobiolóiai értékmeghatározási és organoleptikus módszerrel vizsgáltuk. A készítményekből való kiülepedés mértékét oly módon mértük, hogy a vizsgálandó készítményeket közvetlenül az elkészítés után 30 mm átmérőjű és 100 ml folydék befogadására alkalmas zárható üvegedénybe töltöttük, majd 5,15, 45, 60 perc, ill. 4 és 24 óra múlva meghatároztuk az üledék vastagságát mm-ben. A vizsgálatokat az alábbi készítményekkel végeztük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
