203474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekély-ellenes szer előállítására
1 HU 203 474 B 2 6. táblázat (la) vegyfiletek, Cimetidin és Ramitidin fekélyellenes hatása Reseipin által előidézett fekély esetében Vegyfilet mg/kg Kontroll Dózis Állatok száma 16 Fekélyindex 44,58 Fekélyindex visszaszorításának %-a la 0,250 8 41,5 6,9 la 0,500 12 37 17 la 1 16 23,5 47,2 la 1.5 11 21,33 52,15 la 2 12 19,00 57,37 la 3 9 26,00 41,00 Cimetidin 100 8 27,62 38,00 Ranitidin 30 16 23,00 48,40 A 6. táblázatból jól látható, hogy az (la) vegyfiletek fekély ellenes hatása lényegesen meghaladja az összehasonlításra alkalmazott Cimetidin és Ranitidin hatását, mivel az (la) vegyfileteknél a maximális hatást 1,5 és 2 mg/kg dózisnál érjük el, míg Cimetidin és Ranitidin esetében a maximális hatást 100 mg/kg, illetve 30 mg/kg dózisnál érjük el. J. példa (la) vegyfiletek fekélyellenes hatása Sheiféle fekély esetében A kísérleteket fehér, hím patkányokon végeztük (Wistar, 180-170 g). Az állatokat 48 órával a kísérlet megkezdése előtt már nem tápláltuk, de ivóvizet korlátlanul adagoltunk nekik. 5 órával a lekötés után az állatokat megöltük, a gyomrukat kivettük és az elváltozást makroszkopikusan vizsgáltuk. Összehasonlításként Cimetidint és Ranitidint alkalmaztunk. A kapott eredményeket a 7. táblázatban foglaljuk össze. 7. táblázat (la) vegyfiletek, Cimetidin és Ramitidin hatása Sheiféle fekély esetében Vegyfilet Dózis Állatok Fekély-Fekélyindex visszaszomg/kg száma index rításának %-a Kontroll 21 16-la 0,100 11 22 +37,5 la 0,500 11 13-18,75 la 1,000 20 8,25-48,43 la 1.5 15 7,13-55,43 Cimetidin 100 16 12,2-23,75 Ranitidin 30 16 9-43,75 A fenti táblázatból látható, hogy az (la) vegyfilet hatása százszorosa az összehasonlításként használt Cimetidin és Ranitidin hatásának, mivel az (la) vegyfilet esetében a maximális hatást 1-1,5 mg/kg esetében érjfik el, míg Cimetidin és Ranitidin esetében a maximális hatás 100 mg/kg, illetve 30 mg/kg dózisnál mutatkozik. 6. példa (-)-2-metil-4-(4-klór-fenil)-8-amino-1,2,3,4-tetra -hidro-izokinolin (Ij) előállítása 2 g ad) vegyfiletet és 3,13 g (-)-(2R,3R)-0,0-di(p-toluil-borkősavat) 1000 ml izopropanolban oldunk, egy éjszakán át állni hagyjuk, amikor is az (Ij) vegyfilet di-(p-toluil-tartarát)-sója kristályosodik ki, op. 189— 190 *C, (aB0—53,43 (c-0,2, kloroform). A második átkristályosítást 240 ml izopropanollal végezzük, amikor is 0,51 g tartarát válik ki, op. 193-194 *C, (a)2P— 110,24 (c-0,17, metanol). Az így kapott tartarát-sót vizes ammóniaoldattal kezeljük, majd kloroformmal extraháljuk, amikor is az ab) szabad bázist kapjuk olajos anyag formájában, (a)??—88,35 (c-0,21, kloroform). 7. példa (+)-2-metil-4-(4-klór-fenil)-8-amino-l,2,3,4-tetra -hidroizokinolin aj) előállítása Az ai) diasztereomer sók kikristályosodása után visszamaradó izopropanolos anyalúgot betömítjfik, amikor is 0,75 g terméket nyerünk, op. 186-188 ‘C. Ezt szűrjük, a szűrletet betöményítjfik, amikor is 2,35 g tennék marad vissza. Ez utóbbit ammóniával kezeljük, majd kloroformmal extraháljuk, az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 0,39 g OJ) vegyfiletet nyerünk szabad bázis formájában olajos anyagként. Ezt a vegyfiletet ekvimoláris mennyiségű (+) (-) 2S,3S(-0,0- di)p-toluil-borkősawal izopropanolban reagáltatjuk. A kapott tartarát-sót 120 ml izopropanolból átkristályosítjuk, amikor is 0,66 g tiszta tartarátot nyerünk, op. 190-192 ”C, (a$>-+120,79 (c-0,20, metanol). A szabad bázist a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő, (a)2)0-+78,85 (c-0,21, kloroform). 8. példa (+)-2-metil-4-fenil-8-etoxi-karbonil-amino-l,2,3,4- -tetrahidro izokinolin (If) előállítása 2 g (0,0086 mól) (+)-2-metil-4-fenil-8-amino-l,2,3,4- tetrahidro izokinolint állítunk elő szabad bázis formájában, majd a kapott terméket 18 ml benzolban oldjuk és az oldathoz 1,25 g (0,0116 mól) etil-klór-formiátot adagolunk 12 ml benzolban oldva. A reakciókeveréket 3 órán át fonaljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 1,8 ml vízben oldjuk, a kapott oldatot 30%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 3*20-20 ml kloroformmal extraháljuk. A klorofonnos extraktumokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroformos extraktumot vákuumban betöményítjfik, amikor is 2,54 g (97%) (If) szabad bázist nyerünk, (ci)shM)20-+56,25 (c-0,56, metanol). Ez utóbbit 6 ml acetonban feloldjuk, a kapott oldatot felmelegitjfik és hozzáadunk 3 ml acetonban oldott 0,95 g (0,008 mól) maleinsavat. Ezt a keveréket ezután 40 ml acetonnal hígítjuk, hexánnal kicsapatjuk, amikor is 3,47 g (99%) (If) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
