203474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekély-ellenes szer előállítására
1 HU 203 474 B 2 maleátsót nyorünk, op. 167-169 'C, (a)subD2a-+52,2 (c-0,59, metanol). A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő még: (-) (-)2-metil-4-fenil-8-etoxi-karbonil-amino-l,2,3,4 -tetrahidro izokinolin-maleát-só, (lg), op. 165-167 °C, (ot)2?—-50,8 (c-053, metanol); (+) (-)2-metil-4-(4-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil-amino-l,2,3,4-teliahÍ£Íroizokinolin-maleát-só, (Ib), op. 145-148 *C, (a)2P-+4150 (c-0,53, metanol), (+) (Ij) vegyületből kiindulva; (-)-2-metil-4-(4-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil-amino-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-maleát-só, (Ib), op. 145- 147 *C, (a)?—40,32 (c-0,53, metanol), (-) (Ij) vegyületből kiindulva. 9. példa N-(2-klór-benzil)-N-metil-amino-acetofenon előállítása 15,84 g (0,102 mól) 2-klór-benzil-metil-amint feloldunk 320 ml etanolban és hozzáadunk 20,26 g (0,102 mól) alfa-bróm-acetofenont és 8,55 g (0,102 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot. A reakciókeveréket keverés közben 8 órán át forraljuk, majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, és a kapott oldatot vízzel többször átöblítjük. A klorofonnos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, amikor is 26,3 g (95%) nyersterméket nyerünk, amelyet hidroklorid-sóvá alakítunk, ennek op-ja 134-138 *C. Elemanalízis a Q6H17CI2NO összegképletű vegyületre számított %: C 61,94, H 5,52, N 4,52 mért %: C 61,47, H 5,29, N 4,69 IR (kloroform) gamma CO: 1660 cm1 10. példa N-(2-klór-benzil)-1 -fenil-2-metil-amino-etanol előállítása 2639 g (0,096 mól) 9. példa szerint előállított ketont 530 ml vízmentes metanolban oldunk és kis részletekben jégfürdőh való hűtés közben hozzáadagolunk 14,54 g (0,338 mól) nátrium-bór-hidridet. A kapott reakciókeveréket 6 órán át forraljuk, az oldatot ezután 10%-os sósavval megsavanyítjuk, majd ezt kővetően ammóniával meglúgosítjuk, kétszer vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Akloroformos exöktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 25,6 g (97%) nyers amino-alkoholt nyerünk, amelyet maleinsavval reagáltatva maleátsóvá alakítunk. A kapón maleátsóból vizes ammóniaoldattal a szabad bázist felszabadítjuk, ennek op-ja 102-104 *C. Elemanalízis a CiöHuCINO összegképletű vegyületre számított %: C 61,30, H 5,66, N 357, Cl 9,05 mért %: C 61,37, H 5,97, N 3,72, Cl 9,56 IR (kloroform) gamma OH: 3660 cm'1 11. példa 2-metil-4-fenil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin (Ih) előáUítása 25,6 g (0,093 mól) amino-alkoholt feloldunk 260 ml vízmentes metilén-kloridban és 1 óra leforgása alatt cseppenkéntO *C hőmérsékleten 223,8 g (2,14 mól) koncentrált kénsavhoz adagoljuk. Ezután ezen a hőmérsékleten a reakciókeveréket még 1 órán át keverjük, majd 60-70 g aprított jégre öntjük, végül ammóniával meglúgosítjuk. A kapott olajos anyagot kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel átmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot ezután vákuumban eltávolítjuk amikor is 23,4 g (98%) (Ih) nyersbázist nyerünk. Ezt 150 ml acetonban feloldjuk, hozzáadunk 50 ml acetonban oldott 105 g (0,091 mól) maleinsavat melegen, 50 ml hexánnal a terméket kicsapjuk és 4-5 ‘C hőmérsékleten kristályosítjuk, amikor is 12,42 (37%) (Ih) maleátsót nyerünk, op. 147-149 *C. Elemanalízis a C20H20CINO4 összegképletű vegyületre számított %: C 64,26, H 5,39, N 3,75 mért %: C 64,18, H 5,74, N 357 Tömegspektmm: M+1 258 12. példa (-)-2-metü-4-fenil-8-klór-133,4-tetrahidroizokinolin (Ik) előállítása 7 g (Ih) racém vegyületet és 10,98 g (-)-(2R,3R)- 0,0-di(p-toluil-borkősavat) feloldunk 95 ml izopropanolban, 1 éjszakán át 4-5 ’C hőmérsékleten tároljuk, majd a kristályos anyagot szűrjük, amikor is 11,14 g (62%) (Ik) vegyület di(p-toluil-tartarát-sóját) nyerjük, op. 110-113 'C, (a)íP-89,49 (c-059, metanol). Ötszörös propanolból való átkristályosítás után 4,34 g (-) (Ik) tartarátot nyerünk, op. 113-114 *C, (a)2P-99,83 (c-0,59, metanol). 2 g fentiek szerint nyert sót vízben szuszpendálunk és vizes ammónia oldattal meglúgosítjuk. A kapott olajos anyagot kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel átöblítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyag 0,57 g (73%) (Ik) szabad bázis, (a)2P—76,44 (0,52, kloroform). Ezt a fázist sósavval telített éterrel kezelve nyerjük a hidrogén-klorid-sót, op. 210-215 *C, (a)2>0— 28,46 (c-051, víz). 13. példa (+)-2-metil-4-fenil-8-klór-133,4-tetrahidroizokinolin (II) előállítása Az előző példa szerint nyert (-) (Ik) vegyület átkristályosítása során kapott izopropanolos anyalúgot szárazra pároljuk, ily módon 6,66 g tartarátot nyerünk, amelyet ammóniával kezelve és kloroformmal extrahálva (II) szabad bázist nyerünk, mennyisége 2,60 g (99%), (a)j>0-+3436 (c-0,55, kloroform). Ez utóbbit 3,92 g (+) (-) (2S,3S)-0,0-di(p-toluil-borkősavval) reagáltatjuk izopropanolban. Háromszori átkristályosítás után a kapott nyers diasztereomert nyerjük, mennyisége 330 g (49%), op. 113-114 *C, (a)subD20-+99,Q5 (c-053, metanol). A kapott só 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
