203474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekély-ellenes szer előállítására
1 HU 203 474 B 2 észterrel való kezelésével. Az említett vegyületet, amelyet kiindulási anyagként alkalmazunk, a 3 310 878 1. számú DE szabadalmi leírásban leírtak szerint állítjuk elő. A racém-2-metil-4-fenil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidroi- 5 zokinolint (Ih) ismert módon az N-(2-klór-benzil)-l-fenil-2-metil-amino-l-etanol koncentrált kénsavban végzett ciklizálásával állítjuk elő. A kapott terméket savas maleátsó formájában izoláljuk. A kiindulási alkoholvegyületet a 2-klór-benzil-metil-amin fenazil-bromiddal végzett kezelésével, majd a kapott keton nátrium-bórhidriddel végzett redukálásával állítjuk elő. Ezt a reakciót az A reakcióvázlatban szemléltetjük. Az (Dl) képletű vegyület optikailag aktív formáját a racém (Ih) vegyületből állítjuk elő (-)-(2R,3R)-0,0- di(p-toluil)-borkősavval végzett kezeléssel izopropanol-oldatban. Ekkor balra forgató izomert nyerünk (-) (De) hidrogén-klorid-só formájában. Az anyalúgból elválasztás után (+)-(2S,3S)-0,0-di(p-toluil)-borkősavval végzett kezeléssel nyerjük a (+) (B) vegyületet hidroklorid-sója formájában. A következő példákkal a találmány szerinti eljárást iUusztráljuk közelebbről. 1. példa (I) általános képletű vegyületek gyomorfekély elleni hatásának vizsgálata víz-immerziós, idegi alapon keletkezett fekélyek esetében A kísérlet Wistar fajtájú fehér, hím patkányok felhasználásával (280 db, 150-200 gramm testtömeg) vizsgáltuk Takagi [Takagi K., Ishii Y., Arzneim. FOTsch. Drug. Res. 17, 1544 (1967)] megfelelően módosított módszere szerint. 18 órával a kísérletek megkezdése előtt az állatoknak táplálékot már nem adtunk az ivóvíz viszont korlátlanul áUt rendelkezésükre. Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan adagoltuk, majd ezután a kísérleti állatokat mozgásuk korlátozására hátukon egy lemezhez kötöztük, egymástól elválasztottuk őket, és 17-18 *C hőmérsékletű vízbe merítettük. 5 órával később az állatokat megöltük, a gyomrukat kivettük és a makroszkopikus elváltozásokat megállapítottuk. A fenti víz-immerzióval előidézett idegi eredetű gyomorfekély elleni hatást az (1) általános képletű vegyületek esetében a következő 1. táblázatban foglaljuk össze. 10 15 20 1. táblázat Az (I) általános képletű 4-fenil-tetrahidroizokinolin hatása idegi eredetű fekélyre orális adagolás esetén Vegyület Ri r2 Állatok száma Dózis mg/kg Fekélyindex Fekély index * visszaszóld- * tásának %-a -Kontroli — — 12 — 55,1 — Ia(±) Cl nhococ2h5 12 1 4,33 92,1 Ib (+) Cl nhococ2h5 12 1 7,00 87,3 Ic(-) Cl NHOCOCyíj 12 1 39,58 28,20 Id(±) Cl nh2 12 1 7,50 86,40 Ie(±) H nhococ2h5 12 1 32,70 40,60 If(+) H NHOCOCjHj 12 1 35,10 36,30 Ig(-) H nhococ2h5 12 1 28,60 48,00 Ih(±) H Cl 12 1 34,90 36,60 Mint ahogy az 1. táblázatból kitűnik, a legnagyobb aktivitást az (la) vegyület mutat, ez a hatás 92,1%-ban gátolja a fekély kialakulását. Hasonló aktivitást állapítottunk meg a jobbra forgató (Ib) izomer, valamint a racém (Id) vegyület esetében. A balra forgató (Ib) izo- 50 mer négyszer alacsonyabb értéket mutat (28,2%), mint a (+) (Ib) vegyület. A fenilcsoport 4-es helyzetében a klóratom hidrogénatomra való cserélése az aktivitás csökkenéséhez vezet. Hasonló hatáscsökkenés figyelhető meg, ha a 8-as helyzetbe klóratomot viszünk be 55 [(Ih) vegyület]. Az (la) vegyület a legelőnyösebb, mivel itt a legnagyobb aktivitás, valamint a legkisebb toxieitás mutatkozik. Ez a következő 2. táblázatból látható. 2. táblázat (I) általános képletű vegyületek toxieitása egereknél szubkután adagolás esetén Vegyület LD50 mg/kg la 830(696-990) Id 240 (201-287) le 71 (59-85) Az (la) vegyület esetében orális adagolásnál az LD» érték 250 mg/kg, intraperitoneális adagolás esetén 125 mg/kg. 3
