203474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekély-ellenes szer előállítására
1 HU 203 474 B 2 A találmány tárgya eljárás gyomorfekély, különösen idegi eredeti, akut, valamint krónikus gyomor- és nyombélfekély kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy a Histamin H2 receptorok a gyomorsavkiválasztást stimulálják. Ismert továbbá az is, hogy a H2 receptor antagonisták embereknél és állatoknál a gyomorsav-kiválasztást gátolják, és ily módon ezek a fekély-megbetegedések kezelésénél gyakorlati alkalmazást nyernek. Ilyen H2 receptor antagonisták például a következő vegyületek: N-cián-N-metil-N-2-(4-metilimidazolin)-metü-tio-etil-guanidium-cimeditin (3 950 353 1. számú US szabadalmi leírás) és N-(5-dimetilamino-metil)-2-furanil-metil-tio-etil-(N-metil-2-nitro)-l,l-etán-diamin-ranitidin (1 565 966 1. számú GB szabadalmi leírás). Ezen antagonisták hatásosak a Histamin es Pentagastrin által stimulát gyomorsav-szekréció visszaszorításában, de kevésbé aktívak az idegi alapon kialakult fekély-megbetegedésekkel szemben. Hátránya továbbá még ezen vegyületeknek, hogy rendszeres alkalmazásuk esetén nemkívánatos mellékhatások léphetnek fel, így például a Cimetidin esetében a gyomor-, nyombelek nyálkás membránjainak károsodása, gyomorrák, bradycardia, leucopenia, fehérvérsejt-hiány, továbbá hemolitikus hepatitis léphet fel. Ismert továbbá az is, hogy a 2-metil-4-fenil-8-amino-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-maleát (kereskedelmi neve Alival) eddig a gyógyászati gyakorlatban antidepressziós szerként lett alkalmazva egereknél, idegi eredeti fekélyek kezelésénél fekélyellenes hatást mutatott, de a Histamin Hz antagonistákkal ellentétben gyomorsav-szekréciót nem gátolt. Ezen vegyületnek a gyomorfekély elleni aktivitása kisebb mint az ismert gyomorfekély elleni szereké [M.Bickel, Azm. Frosch. - 30 (1), 69, 1980]. Ezen készítményeknél az utóbbi időkben nemkívánatos klinikai mellékhatásokat állapítottak meg és ez a fekélyek kezelésénél az alkalmazást problematikussá tette. A találmányunk célja olyan gyomorfekély elleni szer biztosítása, amely nagy aktivitású gyomor- és nyombélfekélyek, különösen idegi alapon keletkezett fekélyek kezelésénél, toxicitása minimális és rendszeres alkalmazása esetén mellékhatásuk igen gyenge. A fentiek alapján találmányunk tárgya eljárás fekélyellenes gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket - a képletben R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R2 jelentése halogénatom, amino- vagy etoxi-karbonilamino- csoport, X jelentése klóratom vagy HOOCCH-CHCOOH csoportvagy ezen vegyület optikailag aktív izomerjét tartalmazzák. A farmakológiai vizsgálatok során megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek különösen nagy és váratlan fekély ellenes hatásuk van, különösen idegi alapon, Indometacin, Reserpin által kiváltott fekélybetegségek esetén és ez a fokozott hatás különösen a következő előnyös két vegyület esetében áll fenn: 2-metil-4-(4-klór-fenil)-8-etoxi-karbonil-amino-l,2,3,4 -tetrahidroizokinolin (la), valamint jobbra forgató izomerje (Ib) és a 2-metil-4-(4-klór-fenil)-8-amino-l,2,3,4 -tetrahidrokinolin. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletták, kapszulák vagy drazsék, amelyek az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagok mellett még a szokásosan alkalmazott, gyógyszerészetileg elfogadható egyéb adalékanyagokat is tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények előállítását ismert módon végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények gyomorfekély elleni hatása különösen idegi alapon keletkezett vagy Indometacin és Respergin által előidézett fekélyek elleni hatása többszöröse az ismert Histamin H2 antagonisták hatásának. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket sokkal kisebb dózisban alkalmazhatjuk, továbbá toxicitásuk igen alacsony és a mellékhatások minimálisak. Az (la) vegyület, valamint a 2-metil-4-fenil-8-etoxi-karbonil-amino-I,2,3,4-tetrahidroizokinolin (le), (Ri-hidrogénatom, R2-NHOCOC2H5) formájukban antidepressziós hatású vegyület ismert (3 320 028 1. számú DE szabadalmi leírás). Az (la), (Ib) és (le) vegyületek optikailag aktív formái, valamint a racém-2-metil-4-fenü-8-klór-l,2,3,4- tetrahidro izokinolin (Ij) (Ri-hidrogénatom, R2-klóratom), valamint ennek optikailag aktív izomerjei újak és eddig még nyilvánosságra hozott irodalmi helyen nem lettek ismertetve. Az (la), (Ib) és (le) képlett! vegyületeket a 3 320 028, valamint 1 795 829 1. számú DE szabadalmi leírásokban ismertetett eljárás szerint lehet előállítani, a fizikai-kémiai tulajdonságai az irodalmi adatokkal megegyeznek. Az optikailag aktív (-)-2-metil-4-(4-klór-fenil)-8- amino-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint (Ii) formájában, a racém (Id) vegyületból állítjuk elő a megfelelő rezorválószer, (-)-2R,3R(-0,0-di)p-toluil-borkősav, alkalmazásával izopropanol-oldatban. Az izopropanolból való kétszeres átkristályosítás után az izolált diasztereomer sót szabad bázissá alakítjuk vizes ammóniaoldattal való kezeléssel. A jobbra forgató diasztereomer sót, amely az elválasztás után az anyalúgban marad, szabad bázissá alakítjuk, amelytől a tiszta, jobbra forgató (Ij) izomert szabad bázis formájában nem természetes (+)(2S,3S)-(0,0-di)p-toluil-borkősavas kezeléssel elválasztjuk. Az optikailag aktív etoxi-karbonil-amino-származékokat (+) (Ib) és (-) (Ic) (Ri-klóratom, R2-NHOCOC2H3) az optikailag aktív (-) (Ii) és (+) (Ij) vegyietekből nyerjük etil-klór-hangyasav-észterrel való kezeléssel benzolos oldatban a forráspont hőmérsékletén. Hasonlóképpen állítjuk elő az optikailag aktív (+)-2- metil-4-fenil-8-etoxi-karbonil-amin-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint (If), valamint balra forgató antipodját (-) (Id) a 2-metil-4-fenil-8-amino-l,2,3,4-tetrahidro izikinolin optikailag aktív formájának etil-klór-hangyasav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
