203472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-/2-metil-4-klór-fenilimino/-imidazolidint tartalmazó akvaretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 472 B 2 állított vegyület hatékonyságát, egyenértékű az eddig csak a perorálisan nem alkalmazható peptideknél tapasztalt aktivitással, következésképpen a (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin az eddig ismert legerősebb perorálisan is alkalmazható vazopresszin antagonists. A (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin, mint minden más fenilimino-imidazolidin alapstruktúrájú származék [például a forgalomban vérnyomáscsökkentőként alkalmazott 2-(2,6-diklór-fenilimino)-imidazolidin (clonidin)] c^-adrenerg receptor agonista hatással is rendelkezik, következésképpen gyenge vérnyomáscsökkentő és bradikardizáló hatása is van. A vérnyomáscsökkentő hatása azonban 18-szor gyengébb, mint a referens 2-(2,6-diklór-fenilimino)-imidazolidiné és csak 5-ször magasabb dózisban jelentkezik, mint a vegyület akvaretikus hatása. Különösen előnyös, hogy a vegyület bradikardizáló hatása szelektív a2-adrenerg, illetve opiát receptor antagonisták együttes, előzetes vagy utólagos adásával teljes mértékben kivédhető, míg ugyanezt a bradikardizáló hatást a forgalomban levő 2-(2,6-diklór-fenilimino)-imidazolidin esetében c^-adrenerg receptor antagonistákkal csak részlegesen lehet kivédeni. így például az (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint 1 mg/kg p.o. terápiás dózisban adagolva a pulzusszám 15%-kal csökken, ezt azonban 0,5 mg/kg yohimbin együttes adása teljes mértékben kivédi anélkül, hogy a vegyület akvaretikus hatását befolyásolná. Ugyanez tapasztalható, ha az állatokat a szelektív a2-adrenerg receptor antagonista yohimbinnel előkezeljük; ez esetben vérényomáscsökkenést és bradikardiát egyáltalán nem észlelünk, a vegyület akvaretikus hatása azonban változatlanul az eredeti értékeket követve érvényesül. Találmányunk táigya eljárás hatóanyagként (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint és/vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyászatiig alkalmas inert, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal összkeverve akvaretikus hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk át. Az „ismert módon előállított” kifejezés a technika állásából megismerhető eljárásokra vonatkozik. Találmányunk tárgya továbbá eljárás szinergetikus hatású és akvaretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított 2- -(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint és/vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját a szelektív o^-antagonista ( 16a, 17a)-17-hidroxi-yohimbán-16-karixmsav-metil-észterrel (yohimbin) 1:100-1000:1 tömegarányban és inert nem-toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. Az (I) képletű vegyület gyógyászatiig alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sói is alkalmazhatók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, tartarát, laktát, maleinát, fumarát, aszkorbinát, malát, stb.). Az (I) képletű vegyület vagy gyóygyászatilag alkalmas savaddíciós sója akvaretikus gyógyászati készítmények hatóanyagaként igen tág dózistartományban alkalmazható. A napi dózis orális adagolás esetében általában kb. 0,001-100 mg/kg, előnyösen 0,1— 50 mg/kg, különösen előnyösen 0,3-16 mg/kg. A gyógyászati készítményekhez a bradikardizáló hatás kivédése céljából - mint már említettük - yohimbint is adhatunk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekben a hatóanyagok aránya előnyösen a következő lehet: A (I) képletű vegyületet és a szelektív c^-antagonista yohimbint 1:1000-100:1, előnyösen 1:10—10:1, különösen előnyösen 1:0,5-1:2 tömegarányban alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással a szervezetben felhalmozódott víz számottevő sóveszteség nélküli eltávolítására, illetve a szem emelkedett belső nyomásának normalizálására alkalmas gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A készítmények szilárd, félszilárd vagy folyékony formában állíthatók elő, és a hatóanyag orális, rektális, helyi vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthető ki. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint tablettákat, kapszulákat, kenőcsöt, kúpot vagy tapaszt készíthetünk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható szilárd gyógyászati készítmények (például: tabletta, kapszula, kúp) szokásos inert szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazhatnak (például: laktóz, keményítő, sztearinsav, talkum, magnézium-sztearát, magnézium-karbonát, stb.). A kúpok szokásos kúpalapanyagokat (például: kakaóvaj, stb.) tartalmazhatnak. A hatóanyag félszilárd formában (például: kenőcs) is kikészíthető, amelyek a gyógyszergyártásban használatos kenőcsalapanyagokat (például: vazelin) tartalmazhatnak. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a hatóanyagot tartalmazó tapaszt készítünk. A tapaszokat szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a hatóanyag megfelelő oldószerrel képezett oldatát megfelelő tapasz-hordozóra (például: pamut-viszkóza keverékre) felvisszük. A hatóanyag továbbá folyékony készítmények alakjában is kikészíthető. így előnyösen állíthatunk elő szemcseppeket, különösen előnyösen 0,25-2,5%-os szemcseppeket. A gyógyászati készítmények továbbá szokásos gyógyászati adalékanyagokat (például: nedvesítő-, stabilizáló-, tartósítószereket, szétesést elősegítő anyagokat, puffereket, az ozmózis-nyomás változását elősegítő sókat, érzéstelenítőket, stb.) tartalmazhatnak. A (I) képletű vegyület akvaretikus hatását az alábbi vizsgálatokkal igazoljuk: Az akvaretikus hatás irodalmi helyeként Kin ter N.B. és tsai: J. Cardiovasc. Pharmacol., 8 (7), 36-43 (1986) közleményét adjuk meg. Az oktopamin-szenzitív adenilátcikláz gátlás irodalmi helye: Pharmacie, 42, (12) 873-882 (1987). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
