203472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-/2-metil-4-klór-fenilimino/-imidazolidint tartalmazó akvaretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 472 B 2 Találmányunk hatóanyagként az (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint és/vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó akvaretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya továbbá eljárás olyan szinergetikus és akvaretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidint és/vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját és szelektív o^-antagonistaként (16a, 17a)-l 7-hidroxi-yohimbán- 16-karbonsavmetil-észtert (yohimbin) tartalmaznak. A jelen találmány az (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-feniliminoj-imidazolidin valamennyi tautomer formájának felhasználására kiterjed. Az (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin biológiai hatását korábban számos szerző vizsgálta. így beszámoltak a vegyidet baromfi ovulációgátló hatásáról (4 287 201 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás), oktopamin-szenzitív adenilát cikláz agonista hatásáról [Mol. Pharmacol. 28, 254 (1985)], elenyésző mértékű vérnyomáscsökkentő hatásáról [J. Med. Chem. 20,1636 (1977)] és gyulladásgátló hatásáról [J. Pharmacol. Exp. Then 224,567 (1983)]. A 192 986 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban említést tesznek a (II) általános képlettel - ahol n jelentése 0, 1, 2 vagy 3; R jelentése kis szénatomszámú, adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesített alkilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, karboxamidocsoport vagy kis szénatomszámú alkanoilamino-csoport - jellemezhető vegyületek baromfi ovulációgátló, vérnyomáscsökkentő, illetve diuretikus hatásáról is, ezen belül azonban az (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidinre vonatkozóan semmilyen konkrét adatot nem közölnek. A (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin Wistar SPF patkányokon végzett farmakológiái vizsgálata során meglepetéssel azt tapasztaltuk, hogy e vegyület képes felfüggeszteni a vazopresszinnek a vesebeli V2 receptor által közvetített antidiuretikus hatását anélkül, hogy bármilyen hatást kifejtene az arteriális érfalban levő sima izomzatra (tehát a vazopresszin Vj receptorra). Ez a vazopresszin V2 receptor által közvetített antidiuretikus hatás-felfüggesztés mind az endogén, mind pedig az exogén vazopresszinnel szemben érvényesül, reverzibilis és kompetitiv jellegű. Fenti hatás következményeként a kiürített vizelet mennyisége megnövekszik, egyidejűleg azonban ennek ozmolalitása - igen előnyös módon - rendkívüli mértékben csökken. Ez a csökkenés olyan rendkívüli mértékű, hogy a vizeletürítés közben a vizelet ozmolalitása a plazma saját ozmolalitási értéke alá süllyed, s az ürítés alatt eléri ennek 2/3-os szintjét. E változások igen széles dózistartományban szorosan dózisfüggőek és igen jó negatív konreláció észlelhető a kiürített vizelet mennyisége, illetve az ozmolalitási értékeiben bekövetkező változások között. Fentiekből következik, hogy az (I) képletű 2-(2-metil-4-klÓr-fenilimino)-imidazolidin egy valódi víz diuretikum, ún. akvaretikum s mint ilyen kiválóan alkalmazható az alábbi, általában igen nehezen kezelhető kórképekben:- minden olyan vizenyős állapot esetében, amikor a szervezetben felhalmozódott vizet oly módon szükséges eltávolítani, hogy az ürítést ne kísérje sóveszteség, mint például a szív-, máj- és vese-eredetű ödémák esetében, továbbá- minden olyan kórképnél, melynél a vazopresszin közvetítő szerepe ismert, így például a glaukómáknál, a traumatikus, tumor-eredetű és post-operatív agyi ödémáknál, valamint a menopauzás hevüléseknél. A 192 986 sz. magyar szabadalmi leírásban a (II) általános képletű vegyületek baromfi ovulációgátló, vérnyomáscsökkentő és diuretikus hatását írták le. E vegyületek-különösen a clonidin [2-(2,6-diklór-fenilimino)-imidazolidin] - elsősorban vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek és csupán magas dózisban fejtenek ki diuretikus hatást [Arzneimittel Forschung 16 1038 (1966); Agress in Drug Research 13,118-119 (1969); 20 413-414 (1976); 25, 35 (1981)]. Ennek következtében a vizelet sótartalma nagymértékben megnövekszik, a diuretikus hatást jelentős nátrium-, kálium- és kloridion-vesztés kíséri, azaz a vegyület szaluretikumként működik. Ennek alapján nem volt előrelátható, hogy az (I) képletű vegyület gyakorlatilag sómentes vizelet ürítését eredményező akvaretikus hatással rendelkezik. Az (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin akvaretikus hatását hidropéniás - tehát eleve magas endogén vazopresszin szinttel rendelkező - patkányokon igen széles dózistartományban (0,3— 16,0 mg'kg'1 p.o. között) dózisfüggően fejti ki, 5 óra alatt megötszörözve a kontroll csoport által ürített vizeletmennyiséget, ami egyben azt is jelenti, hogy a kezelés előtt 18 órát szomjaztatott, majd közvetlenül a kezelés előtt hidráit patkányok a beadagolt folyadékmennyiségnek a dupláját ürítik ki. Probit analízissel (Finney D. J. Probit Analysis, 2nd Edition, Cambridge University Press, 1964) értékelve a (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin endogén vazopresszint gátló hatása: ED50-1,02 (0,36-3,12) mg*kg_1 p.o. A vegyület perorális terápiás indexe rendkívül kedvező: LD5q/ED50-132, s külön kiemelendő, hogy a szubmaximális hatást kifejtő dózis (EDg4) és a legkisebb letalitást okozó dózis (LD16) hányadosa - tehát a vegyület terápiás szélessége - is rendkívül kedvező: LD16/ED84-8,2, ami a vegyület nagy biztonsággal való alkalmazását teszi lehetővé. A vegyület kitűnően felszívódik, enterális koefficiense LD3q p.o./LD50 i.v.-4, ami szintén a biztonságos perorális alkalmazás mellett szól. A (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin akvaretikus hatását vízdiurézisben levő, tehát endogén VP-gátolt, de exogén VP-vel szubsztituált patkányokon is meghatároztuk. Az (I) képletű 2-metil-4- -klór-fenilimino-imidazolidinre in vivo mért pA2-7,84 érték alapján [Manning M. és Sawyer, W.H., J. Cardiovasc. Pharmacol. 8, Suppl. 7, 529 (1986)] a vegyület felülmúlja valamennyi eddig ismert szintetikusan elő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
