203471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 6-acetil-7-[5-/4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi/-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-karbonsavat vagy kis szénatomszámú alkil-észtereit, vagy sóit tartalmazó, gyulladásos bélbetegségek és a bélnyálkahártya leukotriének által k
1 HU 203 471 B 2 ti vegyületeknek az (la) képlettf vegyülethez vezeti reakcióját vízmentes közegben, inert oldószerben (például acetonban, acetonitrilben, metil-etil- ketonban, dietil-ketonban, dimetil-formamidban, stb.) hajthatjuk végre. A reakciót visszafolyató hiti alkalmazása mellett történi forralás közben, elinyösen kb. 70-100 ‘Clos hőmérsékleten, savmegköti szer (például káliumkarbonát stb.) jelenlétében végezhetjük el. Elinyösen aceton és dimetil-foraiamid elegyében dolgozhatunk. A kapott (la) általános képien! vegyületet szokásos módszerekkel (például kristályosítással vagy kromatografálással stb.) izolálhatjuk. A kapott (la) általános képletú vegyületet - amely ugyancsak találmányunk szerinti hatóanyag - hidrolízissel (Ib) képletú vegyületté alakíthatjuk. A hidrolízist alkálifém-hidroxidokkal (pl. lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal stb.) víz és vízzel elegyedi oldószer (például metanol, etanol, tetrahidrofurán stb.) elegyében hajthatjuk végre. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőfokon (például 20-25 *C-on) hajthatjuk végre. A keletkező (Ib) képletú vegyületet szokásos módszerekkel (például extrakció, kristályosítás, kromtografálás stb.) izolálhatjuk. Találmányunk szerinti hatóanyagként az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletú karbonsav gyógyászatiig alkalmas sóit is felhasználhatjuk. A sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletú karbonsavat vagy enantiomeijét nem-toxikus, farmakológiái és gyógyászati szempontból alkalmas kationt tartalmazó bázissal reagáltatjuk. E célra általában bármely olyan bázis felhasználható, amely az (I) általános képletú karbonsavval sót képez és farmakológiái tulajdonságai révén melegvérú állatokban felszívódva hátrányos farmakológiái hatásokat nem okoz. Bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, vagy -karbonátokat (például nátrium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, kálium-karbonátot stb.), ammóniát, primer, szekunder vagy tercier aminokat (például monoalkil-aminokat, dialkil-aminokat, trialkil-aminokat), nitrogéntartalmú heterociklikus aminokat (például piperidint, bázikus aminosavakat (például lizint), stb. alkalmazhatunk. Az ily módon előállított gyógyászatiig alkalmas sók a megfeleli (Ib) képletú 3,4-dihidro-2H-l-benzopiránsav és enantiomerjei funkcionális ekvivalensei. Megjegyezzük, hogy a sók megválasztása a szakember kötelezi tudásához tartozik és találmányunkat a sók alkalmazása terén csupán az a feltétel korlátozza, hogy csak nem-toxikus és fiziológiai szempontból alkalmas sók jöhetnek tekintetbe. Az (I) általános képletú vegyületek előállításánál felhasznált (ül) általános képletú közbenső termékek ismert vegyületek és például a B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatók elő. A képletben HAL és R’ jelentése a fent megadott. A (IV) általános képletú vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (IV) és (V) általános képletú vegyületek reakcióját inert szerves oldószerben (például dimetil-formamidban, acetonban, metil-etil-ketonban, acetonitrilben stb.) hajthatjuk végre. A reakciót bázis (például alkálifém-karbonát, mint például kálium-karbonát, nátrium-karbonát stb.) vagy alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid stb.) jelenlétében végezhetjük el és kb. 20 ‘C és 150 *C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk, különösen kb. 20-25 *C- on. A kapott (IH) általános képletú vegyületet szokásos módszerekkel (például kristályosítással, extrakcióval, kromatográfiás úton stb.) izolálhatjuk. A (IH) általános képletú vegyületek előállításánál felhasznált (V) általános képletú vegyületek ismertek vagy a C-reakciósémán bemutatott módszerrel állíthatók elő. A képletben R’ jelentése a fent megadott. A (VI) általános képletú vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (VI) általános képletú vegyületet hidrogénezéssel (Va) általános képletú vegyületté alakítjuk. A reakciót előnyösen katalizátor (például palládiumszén) jelenlétében, oldószerben (például kis szénatomszámú alifás karbonsavban, előnyösen ecetsavban), kb. 20-100 ‘C-on végezhetjük el. Előnyösen 25 *C-on dolgozhatunk. A reakciót magasabb nyomás alatt - előnyösen kb. 344,75 kPa - hajthatjuk végre. A kapott (Va) általános képletú vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk. A (Va) általános képletú vegyületet ezután az (V). általános képletú vegyület acilszármazékává alakítjuk., át megfelelő acilezőszer, például rövidszénláncú acilhalid vagy anhidrid, előnyösen ecetsav-anhidrid hasz-* nálatával, megfelelő bázisban, például rövidszénláncú^ alkil-aminban vagy hasonlóban, előnyösen piridinben,_ 0-150 ‘C hőmérsékleten előnyösen 25 *C-on. A kapott,^ (V) általános képletú vegyületet szokásos módon ki-^ nyerjük. ^ Az (I) általános képletú vegyületek aszimmetriás * szénatomot tartalmaznak, és általában racém ke véré-, kék alakjában keletkeznek. A racemátokat önmaguk-^ ban ismert rezolválási módszerekkel választhatjuk szét optikailag aktív izomerekre. Bizonyos racém keverékek eutektikum alakjában lecsaphatók, majd szétválaszthatők. Előnyösen kémiai rezolválást hajthatunk végre. Ennek során R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletú vegyületet racém keverékéből optikailag aktív rezolválószerrel - például d-(+)- vagy l-(-)-alfa-metil-benzil-aminnal - diasztereomereket képezünk. A diasztereomer sókat szelektív kristályosítással választjuk szét, majd a megfelelő optikai izomerré alakítjuk. Találmányunk az (I) általános képletú racém vegyületek és optikailag aktív izomerjeik (enantiomerjeik) felhasználására egyaránt kiterjed. Az (I) általános képletú vegyületek előállítóénak további részleteit a fent említett dél-afrikai szabadalmi bejelentés tartalmazza. A kezelendő betegség jellegéből adódóan az (I) általános képletú vegyületeket előnyösen orálisan adagolhatjuk és ily módon közvetlenül juttathatjuk a gyulladásos bélszövetfelületre. Az orális adagoláshoz a hatóanyagot tabletta, pirula, kapszula, por, granula vagy szemcse alakjában készíthetjük ki. A készítmények inert gyógyászatiig alkalmas hordozóanyagokat (például talkumot, keményítőt, tejet, cukrot, stb.) tartalmazhatnak. Ezenkívül vizes oldatokat, szuszpenziókat, elixíreket vagy alkoholos oldatokat készíthetünk, ame5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
