203471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 6-acetil-7-[5-/4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi/-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-karbonsavat vagy kis szénatomszámú alkil-észtereit, vagy sóit tartalmazó, gyulladásos bélbetegségek és a bélnyálkahártya leukotriének által k
1 HU 203 471 B 2 Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport - vagy enantiomerjét vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászatiig alkalmas bázissal képezett sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot inert, szilárd vagy folyékony, szokásos gyógyászati hordozóanygokkal összekeverjük és gyulladásos bélbetegségek és a bélnyálkahártya leukotriének által közvetített más gyulladásainak kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk A (I) általános képletű hatóanyagot vagy sóját többféle úton adhatjuk be. így előnyösen orálisan adagolhatjuk, azonban rektálisan vagy parenterálisan is beadhatjuk. A „gyulladásos bélbetegség” kifejezésen a bél vagy a bélrendszer más részeinek gyulladásos állapotait értjük, amelyeknek közős jellemzője a gyomor-bél rendszer nyálkahártyájának krónikus vagy akut gyulladása. A betegség különböző formáin általában az ileum és vastagbél Crohn-féle betegsége, a fekélyes colitis, a neonatális nekrotizáló enterocolitis és az étel allergia értendő. Ezeket a betegségeket hisztopatológiásan fekélyképződés, pszeudomembránok, radiológiásan látható sérülések, ödéma és gyulladás sejtek fellépése jellemzi és a tünetek közé tartozik a hasmenés, hasi fájdalom, súlyveszteség és hipoproteinémia. A fenti betegségek leírása - többek között - az alábbi irodalmi helyeken található: Northfield, Drugs 14: 198-206 (1977); Blaker és mtársaí, Eur. J. Pediatr. 139: 162-164 (1982); Singleton, The Gastroenterology Annual, pp. 268-310 (1983); Saco, és mtársai, J. Amer. Acad. Dermatol. 4: 619-629 (1981); Prantera és mtársai: Ital. J. Gastroenterol. 13: 24-27 (1981); Sales, és mtársai: Arch. Int. Med. 143: 294-299 (1983) és Ament, Inflammatory Bowel Diseases, Martinus Nijhoff Publ., Boston, Mass., pp. 254-268 (1982). Kevésbé gyakran ugyan, azonban felléphet a gyomor-bél rendszer más szakaszainak nyálkahártya-gyulladása is (pl. duodenitis, jejunitis és proctitis). A fenti állapotok kezelésére alkalmazható gyógyszerek közé tartozik a sulfasalazin és más hatóanyagok, amelyekből a belekben 5-amino-szalicilátok szabadulnak fel, továbbá kortikoszteroidok, metronidazol és kolesztiramin [lásd Sack és Peppercorn: Pharmacotherapy 3,158-176 (1983)]. Az (I) általános képlett! vegyületeket, enantiomerjeiket és gyógyászatiig alkalmas sóikat korábban más célokra - különösen antiallergiás alkalmazásra (beleértve az asztmát) kezelésére - a ZA 8404519 sz. dél-afrikai közzétett szabadalmi bejelentésben (1984. 12. 24.) leírták. Más dihidro-benzopirán-származékokat a 0139809 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben (1985.05.08.) és a 0150447 számú európai közzétett szabadalmi bejelentésben (1985. 06. 07.) allergiás betegségek és gyulladásos állapotok (pl. reumatoid arthritis) kezelésére alkalmas leukotrién inhibitorként leírtak. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az igénypontokban és a leírásban meghatározott vegyületek a fent említett nyálkahártya-gulladás ellen igen erős hatást mutatnak. Az (I) általános képlett! vegyületek ismert asztmaellenes hatásából nem következik a gyulladásos bélbetegségek kezelésében kifejtett, a találmány alapját képező hatás. Az alábbiakban leukotrién antagonistáknak a gasztrointesztinális és pulmonáris rendszerre kifejtett hatásai közötti eltéréseket ismertetjük: Egy vegyes, LTB4 és peptidoleukotrién antagonistának a gyomor-bél rendszerben és a pulmonáris rendszerben várható hatásai közötti fő különbségek a gyulladásos sejtek felhalmozódására gyakorolt hatásokban nyilvánulnak meg. A neutrofilek felhalmozódása és a granulómaképződés a bélgyulladásnál sokkal súlyosabb mint a beteg tüdőben. Mindkét rendszerben e felhalmozódás csökkentése és a közvetítő helyi hatásainak blokkolása a cél, a mennyiségi eltérések miatt azonban a belekben ez a fő (kulcs) célkitűzés, míg a pulmonáris rendszerben a hörgőgörcsök normalizálása és a hörgők összehúzódásának azonnali megszüntetése közvetlen azonnali gyógyászati jelentőséggel bír. Az asztma krónikus fázisának fő tényezője feltehetően a gyulladásos sejtek fókuszainak szétszórtsága és a tüdőbe való beáramlása. A gyulladásos sejtek különleges típusát képezik az eosinofilek, amelyek az asztma másodlagos fázisát befolyásolják (pl. asztmát előidéző ingerlő anyagokkal szembeni hiperérzékenység). Az eosinofilek az LTC4-t, LTD4-t és LTE4-t szintetizálják, az LTB4-t azonban nem. A tüdőben levő sima izmot az LTC4, LTD4 és LTE4 húzza elsősorban össze. A gyulladásos bélbetegség krónikus fázisának - azaz a fekélyt okozó vastagbélhurutnak és/vagy a Crohn-féle betegségnek - fő tényezője a gyulladásos sejtek nagymérvű képződése a bélfal rétegeiben. E gyulladásos sejtek közé tartoznak a neutrofilek, amelyek jelentős mennyiségben szintetizálnak LTB4-t. A gyulladásos bél - az asztmás tüdővel ellentétben - viszonylag kevés eosinofilt tartalmaz. A szövetközi folyadékban jelenlevő LTB4 ebben a tartományban neutrofilek és további gyulladásos sejtek igen nagymérvű felhalmozódását idézi elő. Ennek eredményeként a bélfalban gyulladás lép fel, pl. fekélyt okozó vastagbélhurut (a nyálkahártya és a nyálkahártya alatti rétegek) és/vagy a Crohn-féle betegség (teljes bélfal) esetében. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített 1-7 szénatomos szénhidrogéncsoportok értendők (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier-butil-, neopentil-, pentil-, hexil- vagy heptilcsoport stb.). A leírásban használt „HAL” és „halogén” kifejezések mind a négy halogénatomot - azaz bróm-, klór-, fluor- és jódatomot - felölelik, és előnyösen bróm-, klór-, vagy jódatomot képviselnek. Az (I) általános képletű vegyületeket az A-reakciósémán bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletben R* jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és HAL halogénatomot képvisel. A (II) általános képletű vegyület ismert vagy ismert eljárásokkal állítható elő. A (II) és (ül) általános képle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
