203470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-2-karbonsav származékokat tartalmazó helyi alkalmazású, bőrgyógyászati, gyulladásgátló hatású készítmények előállítására
1 HU 203 470 B 2 Találmányunk tárgya eljárás benzopirán-2-karbonsavszármazékokat tartalmazó, gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás leukotriének által közvetített bőrgyulladások helyi kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely (I) általános képlett! 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat vagy kis szénatomszámú alkil-észtert (a képletben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) vagy enantiomerjét vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlett! karbonsav gyógyászatiig alkalmas bázissal képezett sóját inert szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük és helyi felhasználásra alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az (I) általános képlett! vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények leukotriének által közvetített különböző gyulladásos bőrbetegségek (pl. psoriasis, dermatitis és ekcéma) hatékony kezelésére alkalmazhatók. A psoriasis fokozott epidermális sejtforgalommal jellemezhető krónikus bőrállapot, amely a sérült bőr hámlásához, a neutrocitáknak a sérült dermisbe és epidermisbe való átvándorlásához, és az érintett területen a véredények fokozott permeabilkásához vezet; utóbbi gyakran rendellenes vörösödést (erithema) és vizenyős duzzadást (ödéma) okoz. A fenti betegség gyógyítására különböző kezelési módszerek ismertek. Helyi kezelésekhez általában kortikoszteroidokat vagy kátránykészítményeket alkalmaznak, utóbbiakat gyakran ultraibolya fénnyel történő besugárzással kombinálva. Ismeretesek továbbá kortikoszteroidok és más, nem helyi alkalmazásra szolgáló anti-psoriatikus szerek (pl. methotrexate, hidroxikarbamid és etretinate) felhasználásán alapuló szisztémás kezelési eljárások. A gyulladásos dermatózis (pl. ekcéma és atopiás dermatitis) más formáit a fentiekkel azonos vagy azokhoz hasonló sok tünet jellemzi. Az (I) általános képlett! vegyületeket, enantiomerjeiket és gyógyászatiig alkalmas sóikat más célokra az 1984. december 24-én nyilvánosságra hozott ZA 840519 sz. dél-afrikai szabadalmi bejelentésben ismertették. Az említett nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben e vegyületeknek különösen antiallergiás célokra - beleértve az asztmás kezelést - történő felhasználását írták le. További dihidro-benzopirán-vegyületeket a 0139809 sz. (1985. május 8.) és 0150447 sz. (1985. június 7.) közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésekben írtak le, mint allergiák, valamint gyulladásos állapotok (pl. reumás artritis) kezelésére alkalmas leukotrién-antagonistákat. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) általános képlett! vegyületek, enantiomerjeik és gyógyászatiig alkalmas sóik bőrgyulladások helyi kezelésére alkalmazhatók és az e célra használatos más vegyületeknél erősebb hatással rendelkeznek. A „helyi alkalmazás” kifejezés azt jelenti, hogy a hatóanyagot tartalmazó készítményt hatásának kifejtése céljából közvetlenül a betegségnek kitett bőrrésszel vagy -részekkel hozzuk érintkezésbe. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a hatóanyagot megfelelő gyógyászati hordozóanyagba bedolgozzuk és kézzel az érintett testrészre juttatjuk. A kezelés módját a leírásban részletesen ismertetjük. A leírásban használt „leukotriének áltel közvetített” kifejezésen azt értjük, hogy a leukotrién nevű anyag a bőr gyulladásos állapotának kialakításában vagy a tünetek megnyilvánulásában aktívan részt vesz. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos telített szénhidrogéncsoportokat jelöl (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercierbutil-, neopentil-, pentil-, hexil- vagy heptilcsoport stb.). A leírásban használt „HAL” és „halogén” kifejezések mind a négy halogénatomot - azaz a bróm-, klór-, fluor- és jódatomot - felölelik; előnyös a bróm-, klórés jódatom. Az (I) általános képlett! vegyületek az A-reakciósémán bemutatott módon állíthatók elő. A képletekben R’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és HAL jelentése a fent megadott. Az A-reakcióséma szerint a (II) képletű vegyület (ez ismert vegyület vagy ismert módszerekkel állítható elő) és a (III) általános képletű vegyület reakcióját vízmentes körülmények között, inert oldószerben (pl. acetonban, acetonitrilben, metil- etil-ketonban, dietilketonban, dimetil-formamidban stb.) végezhetjük el. A reakciót a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben, előnyösen kb. 70- 100 °C-on hajthatjuk végre. Előnyösen savmegkötő szer (pl. kálium-karbonát stb.) jelenlétében dolgozhatunk. Reakcióközegként előnyösen aceton és dimetilformamid elegyét alkalmazhatjuk. A kapott (la) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással, kromatográfiás úton stb.) nyerhetjük ki. Az (la) általános képletű vegyület önmagában is felhasználható a találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagaként, azonban kívánt esetben hidrolízissel (Ib) képletű vegyületté alakítható. A hidrolízist alkálifém-hidroxidokkal (pl. lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal stb.) végezhetjük el. Víz és vízzel elegyedő oldószer (pl. metanol, etanol, tetrahidrofurán stb.) elegyében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten (pl. 20-25 °C-on) dolgozhatunk. A kapott (Ib) képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. extrakció, kristályosítás vagy kromatografálás útján) izolálhatjuk. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas sói is felhasználhatók hatóanyagként a találmányunk szerinti készítményekben. A sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű karbonsavat vagy enantiomerjét nem toxikus, farmakológiai és gyógyászati szempontból alkalmas kationt tartalmazó bázissal reagáltatok. E célra általában bármely olyan bázis felhasználható, amely karbonsavakkal sót képez és farma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
