203470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-2-karbonsav származékokat tartalmazó helyi alkalmazású, bőrgyógyászati, gyulladásgátló hatású készítmények előállítására
1 HU 203 470 B 2 kológiai tulajdonságai révén melegvérű szervezetekben felszívódva nem fejt ki káros hatást Találmányunk bármely fenti bázissal képzett só hatóanyagként történd felhasználására kiterjed. Bázisként elsősorban alkálifém- és alkálifóldfém-hidroxidokat és -karbonátokat (pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kalciumhidroxidot, kálium-karbonátot stb.), ammóniát, primer, szekunder vagy tercier aminokat (pl. monoalkil-aminokat, dialkil-aminokat, trialkil-aminokat), nitrogéntartalmú heterociklikusos aminokat (pl. piperidint), bázikus aminosavakat (pl. lizint stb.) alkalmazhatunk. Az ily módon előállított gyógyászatig alkalmas sók az (Ib) képlett! 3,4-dihidro-2H-l-benzopiránsav és enantiomerjei funkcionális ekvivalensei és a szakember számára nyilvánvaló, hogy a sók kationjának megváltoztatását, illetve megválasztását csupán az korlátozza, hogy a szóban forgó só képzéséhez felhasznált bázisok ne legyenek toxikusak és fiziológiai szempontból alkalmasak legyenek. Az (I) általános képletií vegyületek előállításánál felhasznált (ül) általános képien! vegyületek ismertek vagy pl. a B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatók elő: a képletekben HAL és R’ jelentése a fent megadott. A (IV) általános képlett! vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (IV) és (V) általános képlett! vegyületek reakcióját inert szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, acetonban, metiletil-ketonban, acetonitrilben stb.) végezhetjük el. A reakciót bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. káliumkarbonát, nátrium-karbonát stb.); vagy alkálifém-hidridek (mint pl. nátrium-hidrid stb.) jelenlétében, kb. 20- 150 *C-on, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon (kb. 20-25 *C-on) hajthatjuk végre. A kapott (ül) általános képlett! vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, extrakció, kromatografálás stb.) nyerhetjük ki. A (Hl) általános képlett! kiindulási anyagok előállításánál felhasznált (V) általános képlett! vegyületek ismertek vagy a C-reakciósémában bemutatott módon állíthatók elő. A képletekben R’ jelentése a fent megadott Az eljárás szerint (VI) általános képlett! vegyületet - amely ismert vegyület vagy ismert módszerekkel állítható elő - előbb egy (Va) általános képlett! vegyületté hidrogénezzük. A reakciót katalizátor jelenlétében végezhetjük el. Katalizátorként előnyösen szénhordozóra felvitt palládiumot alkalmazhatunk és oldószeres közegben dolgozhatunk. Reakcióközegként előnyösen kis szénatomszámű karbonsavakat (pl. ecetsavat) alkalmazhatunk és kb. 20-100 'C-on - előnyösen 25 *C-on - dolgozhatunk. A hidrogénezést nagyobb nyomás alatt (előnyösen 344,75 kPa) végezhetjük el. A kapott (Va) általános képlett! vegyületet szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Az (Va) általános képlett! vegyületet bármely megfelelő acilezőszerrel történő reagáltatással alakítjuk az (V) általános képlett! vegyületté. Acilezőszeiként előnyösen kis szénatomszámú acil-halogenideket vagy -anhidridet (különösen előnyösen ecetsavanhidridet) alkalmazhatunk. Az acilezést előnyösen megfelelő bázis (pl. kis szénatomszámú alkil-aminok vagy különösen piridin) jelenlétében, kb. 0-150 *C-on- előnyösen 25 *C-os hőmérsékleten - hajthatjuk végre. A kapott (V) általános képlett! vegyületet szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Az (I) általános képlett! vegyületek aszimetriás szénatomot tartalmaznak és ezért általában racém keverékek alakjában keletkeznek. A lucernátoknak az optikailag aktív izomerekre való szétválasztását szokásos és ismert rezolválási eljárásokkal végezhetjük el. Bizonyos racém keverékek eutektikum alakjában csaphatók ki és utána szétválaszthatók. Előnyös azonban a kémiai rezolválás. Ennek során az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlett! vegyület racém keverékét valamely optilailag aktiv rezolválószerrel [pl. egy optikailag aktív bázissal, pl d-(+)- vagy l-(-)-a-metilbenzil-aminnal] reagáltatjuk, majd a képződő diasztereomer sókat szelektív kristályosítással szétválasztjuk és a megfelelő optikai izomerré alakítjuk. Találmányunk az (I) általános képlett! vegyületek racemátjainak és optikailag aktív izomerjeinek (enantiomerek) felhasználására egyaránt kiterjed. Az (I) általános képlett! vegyületek előállításának további részleteit a korábbiakban említett dél-afrikai szabadalmi bejelentés tartalmazza. * A találmányunk szerint helyileg felhasználható'és hatóanyagként valamely (I) általános képlett! vegyűfetet vagy enantiomerjét vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények típusa a gyógyszeriparban használatos formáknak megfelelően széles körben változtlfható és pl. valamely kenőcs, krém, oldat, öblítőfolyadék, gél stb. lehet. Általában az oldatok, kenőcsök és krémek felelnek meg legjobban találmányunk követelményeinek. A találmányunk szerinti készítmények pl. felszívódó, vízoldható vagy emulzó-típusú alapúak lehetnek [pl. vazelin-, lanolin-, poli(etilén-glikol)-alapúak stb.]. Az oldatok előnyösen az (I) általános képlett! hatóanyagot gyógyászatiig alkalmas oldószerben - pl. poli(etilén-gklikol)-ban - oldva tartalmazzák. Az öblítőfolyadékok folyékony készítmények, amelyek a valódi oldatoktól finoman eloszlatott részecskéket tartalmazó vizes vagy vizes-alkoholos kompozíciókig változhatnak. Az öblítőfolyadékok szuszpendáló- vagy diszpergálőszereket (pl. cellulóz-szágmazékokat, mint pl. metil-cellulózt, etil-cellulózt %.) is tartalmazhatnak. A gélek tipikus félszilárd készítmények, amelyek oly módon állíthatók elő, hogy a hatóanyag megfelelő vizes vagy vízmentes vivőanyaggal képezett oldatát vagy szuszpenzióját megfelelő gélképző szer (pl. karboxi-polimetilén stb.) segítségével géllé alakítjuk, majd alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium-hidroxiddal) vagy valamely aminnal (pl. polietilén-kókusz-aminnal) megfelelő konzisztenciára semlegesítjük. A találmányunk szerint előállított, helyi felhasználásra alkalmas készítmények szokásos adalékanyagok (pl. tartósító-, stabilizáló- , nedvesítő-, emulgeálószerek, pufferek stb.) segítségével állíthatók elő, a szakember számára jól ismert módszerekkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
