203468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás javított oldékonyságú hordozós gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 468 B 2 Fentiek szerint előállított elegyet őrlőmalomba visszük, amelyben már benne vannak az őrlőeszközök; az őrlésre használt tér összeköttetésben áll egy oldószeres tartállyal; a kettőt szelep kapcsolja össze. Az oldószeres tartályban az oldószer gőz állapotban van. Az őrlés megkezdésekor a szelepet egyidejűleg kinyitjuk, a gőzfázisú oldószer az őrlőtérbe beáramlik. Másik megoldásként az őrlési teret a szelepen keresztül gőzfázisú oldószerrel nyomás alatt megtöltjük, rögtön a porkeverék bevitele után, de az őrlést csak az őrlőtér gőzzel való telítése után kezdjük el. A két poranyag együttes őrlését 0,10 és 48 óra, célszerűen 0,25-4 óra hosszat végezzük. A kapott termék részecskemérete 0,01 és 100 mikron között van. Az őrlés befejezte után az elegyet vákuum szárítószekrénybe visszük, majd az őrölt anyagot olyan hőmérsékleten szárítjuk, amely nem veszélyezteti az anyag stabilitását. Szárítás után a terméket szitáljuk, ily módon a képződött csomókat eltávolítjuk. A találmány szerinti eljáráshoz nagy energiájú őrlőberendezést alkalmazunk, amelyben az őrlendő por nagy energiával ütközik az őrlési eszközökkel; használhatunk például rotációs malmot, vibrációs malmot, golyósmalmot, görgősmalmot, mozsaras malmot, bolygósmalmot. A találmány szerinti eljárással számos gyógyszerhatóanyag kezelhető, így például gyulladásgátló anyagok, analgetikumok, trankvillánsok, szedatívumok, orális rákgátló anyagok stb. A találmány szerinti eljárással célszerűen az alábbi hatóanyagok kezelhetők: griseofulvin, piroxicam, diacerein, diltiazem, megestrol-acetát, nifedipin, nicergolin, ketoprofen, naproxen, diclofenac, ibuprofen, lorazepam, oxazepam stb. Oldószerként célszerűen olyan folyadékot használunk, amelyet a vivőanyag adszorbeálni képes, és amelyben a hatóanyag oldódik. A megfelelő oldószerek közül említjük meg a vizet, metilén-klorídot, kloroformot, metanolt, etanolt, izopropanolt és ezek elegyét. Az együttes őrléshez segédanyagként az alábbiakat alkalmazhatjuk:- vízben duzzadó keresztkötésű polimereket, így például crospovidont, keresztkötésű polimer-ciklodextrint, keresztkötésű nátrium-karboxi-metil-cellulózt, keményítőt, dextránt, és így tovább;- vízoldékony komplexképző szert, így például ciklodextrint és származékait;- nagy felületű és/vagy porozitású szervetlen anyagokat, így szilícium-gélt, titán-dioxidot, alumíniumoxidokat stb.;- hidrofil lineáris polimereket, mint polivinil-pinolidont, cellulózt vagy ennek származékait. A gyógyszer-hatóanyag és a segédanyag tömegaránya 100:1 és 1:10, célszerűen 10:1 és 1:1 között van. A találmány szerinti eljárással kapott, nagy energiájú őrléssel kezelt termékek jellemzőit a következő módszerekkel vizsgálhatjuk:- oldékonyság mértékének meghatározása;- szolubilizációs sebesség meghatározása;- differenciális kalorimetria az olvadási hő mérésére, ami a gyógyszer-hatóanyag maradék kristályosságával áll kapcsolatban;- differenciális kalorimetria vagy egyéb termoanalitikus módszer, amelynek segítségével az olvadáspont-csökkenés értékelhető; az olvadáspont csökkenése a hatóanyag nanométeres méretű kristályaiban bekövetkező méretcsökkenésnek tulajdonítható. A találmány szerinti eljárás az ismert módszerekhez képest számos előnnyel rendelkezik. Elsősorban, a hatóanyag és segédanyag együttes őrlésénél rövidebb őrlési idő is elegendő a hatóanyag kristályméretének lecsökkentéséhez; ily módon energia-megtakarítás érhető el. A rövidebb őrlési idő az előállítási költségeket csökkenti, és lehetőséget nyújt a kis stabilitású hatóanyagok feldolgozására is, amelyek hosszabb őrlési idő alatt elbomlanának. Az ismert módszereknél hasmáit azonos őrlési időt alkalmazva, a következő előnyös tulajdonságok igazolhatók a találmány szerinti eljárással kezelt termékeknél:- nagymértékű amortizáció (a hatóanyag kristályosságának mértéke csökken);- a hatóanyag maradék kristályainak mérete egészen nanométeres mértúre csökken, ami az olvadáspontcsökkenésben mutatkozik meg; ^'- a hordozóanyagként alkalmazott keresztkötésű polimer vagy porózus szervetlen anyag felületén na-' gyobb koncentrációban található a hatóanyag, mint a " hordozóanyag belsejében;- az oldékonyság mértéke és a szolubilizációs sebes'-*' ség javul. ' ‘ A találmány szerinti eljárással készült hordozós gyógyszer-hatóanyagot számos gyógyszerkészítmény * előállításához használhatjuk, így azonnali vagy késleltetett hatású tablettákhoz, kapszulákhoz, valamint * szuszpenziókhoz, bőrön keresztül felszívódó filmekhez és így tovább. A tabletták vagy kapszulák előállításánál a találmány szerinti eljárással előállított terméket a szokásos segédanyagokkal, így laktózzal, keményítővel, kalcium-foszfáttal, mikrokristályos cellulózzal és így tovább, keverhetjük. Abban az esetben, ha késleltetett hatású tablettát vagy kapszulát készítünk, a hordozós gyógyszer-hatóanyagot polimerekkel, így például metil-cellulózzal és ennek származékával, poliméffl-metakriláttal, etil-cellulózzal és így tovább, keverjük öszsze. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. Példa 4 g griseofulvint (op.: 220 *C) és 8 g crospovidont (kollidon-Cl, BASF) szitálunk át 0,25 mm nyflású szitán, majd az elegyet 10 percig kevertetjük. Az elegyet nagy energiájú kolloidális malomba visszük, az őrlőteret szelepen keresztül metilén-klorídot tartalmazó tartállyal kötjük össze, a szelepet megnyitjuk és az őrlőteret metilén-klorid gőzzel telítjük. Ezután az elegyet 2 óra hosszat őröljük, miközben a telített állapotot fenntartjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
