203468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás javított oldékonyságú hordozós gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 468 B 2 A találmány tárgya eljárás javított oldékonyságú hordozós gyógyszerkészítmények előállítására, ahol por alakú hatóanyagot és por alakú hordozóanyagot elkeverünk, célszerűen gázmentesítünk, majd az elegyet malomban együtt őröljük, az együttes őrlés után kapott terméket vákuumban szárítjuk, és a terméket átszitálva a csomókat eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az őrlésteret egy vagy több oldószer gőzével telítjük a hatóanyagot szolubilizáló vagy a hordozós anyag felületére adszorbeálódó oldószerrel, majd az őrlést 0,25- 4 óra hosszat folytatjuk. Ismeretes, hogy a gyógyszeriparban a rosszul oldódó hatóanyagokat mikronizálják, ily módon felületüket megnövelve javítják a gyógyászati tulajdonságaikat. Az elmúlt években tökéletesedtek a nagy energiájú őrlési módszerek, amelyek segítségével lehetőség van a gyógyszer- hatóanyagok és a hordozó segédanyagok együttes őrlésére. Ez a technológia két elemre támaszkodik: 1. őrlőmalom alkalmazására; (golyósmalom vagy mozsár jellegű őrlőberendezések használatára); ahol az őrlőeszközök és az őrlendő por között az ütközési vagy dörzsölési energia különösen nagy; 2. hordozós segédanyag alkalmazására, amely a hatóanyag fizikai- kémiai tulajdonságait előnyösen befolyásolja. Az őrlés során a hatóanyag kristályai részben vagy teljesen amortizálódnak. Az amortizálódás javítja a hatóanyag szolubilizációs képességét. Az őrlés következtében javul a hatóanyag nedvesedő képessége és oldékonysága is. A 3 966 899 és a 4 035 990 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nagy energiájú őrlést ismertet, miszerint ß-l,4-glukänt alkalmazva növelik a gyógyászati készítmények oldékonysgát; a termék amortizálását röntgen diffraktometriás módszerrel követik. A 79 86 606 számú japán szabadalmi leírás ß-ciklodextrint szerepeltet őrlési segédanyagként; amely vegyületet önmagában vagy egyéb vivőanyagokkal, így laktózzal kalcium-foszfáttal vagy keményítővel együtt használnak fel gyógyászati hatóanyagok őrlésénél. ß-ciklodextrint használnak a 34 27 788 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerinti megoldásnál is; benzimidazolszármazékokat őrölnek golyősmalomban. Mikrokristályos cellulózt használnak nagy energiájú őrlőszerkezetekben őrlési segédanyagként; a megoldást a Chem. Pharm. Bull. 78, 3340-6, 1977, továbbá Chem. Phaim. Bull. 78, 3419- 25,1978 és Chem. Pharm. Bull. 28 652-6,1980 irodalmi helyeken ismertetik. Termikus analízist és IR spektrofotometriát használnak az őrlési segédanyag és a gyógyszer kölcsönhatásának vizsgálatára. A 12 98 93 számú európai szabadalmi leírásban szilikagélt vagy egyéb adszorbens anyagot használnak gyógyszerekkel való nagy energiájú őrlési művelethez. Gyógyszer hatóanyagként szerepelhet griseofulvin, chloramfenicol, teofilin; az őrlés következtében az oldékonyság és az amortizáció javul. Az 5 639 370 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban több anyag együttes őrlését írják le; polimereket, amelyek vízben oldhatatlanok, de duzzadásra képesek, így például keresztkötésű poli-vinilpirrolidont, keresztkötéses nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy dextránt őrölnek alacsony oldékonyságú gyógyszer-hatóanyagokkal együtt. Ezek közül tanulmányozzák a medroxi-progeszteron-acetátot, griseofulvint és az indometacint. A 61 205 208 számú japán szabadalmi leírásban mérsékelten oldódó gyógyászati anyagot tartalmazó elegyhez vizet vagy szerves oldószert és oldható polimer bázist adnak, majd az elegyet keverő dobhengerben gyúrják, miközben az oldószert elpárologtatják. E megoldás hátránya, hogy nedvességet (vizet) tartalmazó térben végzik a műveletet, ami a lepárlást megnehezíti. A fent említett szabadalmi leírásokban nagy energiájú őrlési módszereket ismertetnek, ahol gyógyszeranyagokat és adalékanyagokat együttesen kezelnek; e műveleteknél minden esetben az őrlést száraz körülmények között végzik, ily módon az amortizációt és az oldékonyságot javítják. Némely esetben az őrlési idő azonban 24 óránál is hosszabb. Azt tapasztaltuk, hogy hordozós gyógyszerek előállításánál a hatóanyagot segédanyaggal együtt őrölhetjük, olyan megoldással, amely az ismert módszerekhez képest jelentős előnyöket biztosít. A találmány szerinti megoldást alkalmazva azonos őrlési idő mellett a gyógyszer oldékonyságának javulása lényegesen jobb, mint az ismert módszereknél. Ezenkívül farmakokinetikai előnyök is észlelhetők. Azt tapasztaltuk, hogy rövidebb őrlési idő elegendő ahhoz, hogy az ismert eredményekkel azonos oldékonyságot biztosítsunk; ily módon a költségeket csökkenthetjük, és rossz stabilitással rendelkező gyógyszerek őrlése is kedvezőbben megvalósítható. A találmány szerinti eljárással előállított termékre jellemző, hogy a hatóanyag maradék kristályossága az eljárással csökkenthető; ez az olvadási hő csökkenésével igazolható; a kristályok mérete nanométeres dimenzióba csökken, amit az olvadáspont csökkenésével igazolhatunk; továbbá növekszik az oldékonyság mértéke, és a szolubilizációs sebesség növekedése is tapasztalható. A találmány szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban részletezzük. A hatóanyagot és a hordozó segédanyagot, mindkettőt por formájában, szilárd porok számára használt keverőberendezésben elkeverjük. A hatóanyag szemcseméret eloszlása 0,01-1000 mikron, célszerűen 0,01-100 mikron között van, a segédanyag részecskemérete 0,01-1000 mikron, célszerűen 1-100 mikron között van. A porelegyet vákuumban melegítjük olyan hőmérsékleten, amely a komponensek stabilitását nem veszélyezteti; a melegítés során az adszorbeálódott idegen anyagok elpárolognak. A melegítést a keveréshez használt berendezésben végezhetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
