203373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás HIV-ellenes aktivitással rendelkező heparin előállítására
9 HU 203 373 B 10 juk át, amilyen a kapszula, pirula, tabletta, ostya, cukorka, ömledék, por, oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A szilárd egységadagolási alak lehet egy kapszula, mégpedig a szokásos kemény vagy lágy héjú zselatinkapszula típus, amely pl. a felületaktív anyagot, kenőanyagot, és közömbös töltőanyagot, így laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot és kukoricakeményítőt tartalmaz. Egy másik foganatosítási mód szerint a találmány szerinti vegyület tablettázható, a szokásos tabletta-alapanyagok segítségével, amilyenek a laktóz, szacharóz és kukoricakeményítő, a következő anyagok hozzáadásával:- kötőanyagok, mint akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin;- szétesést elősegítő anyagok, amelyek rendeltetése, hogy a tabletta szétesését és oldódását segítsék elő a bevitel után; ilyen pl. a burgonyakeményítő, alginsav, kukoricakeményítő és a guargumi;- kenőanyagok, amelyek rendeltetése a tablettagranulátumok áramlási tulajdonságainak javítása és annak megakadályozása, hogy a tabletta anyaga hozzátapadjon a tablettázó szerszám felületéhez; ilyen pl. a taíkum, sztearinsav, a magnézium-, kalcium- vagy cink-sztearát,- festékek, színezékek és ízanyagok, amelyek rendeltetése a tabletták esztétikai tulajdonságainak javítása és a beteg számára eflogadhatóbbá tétele. Az orális folyékony adagolási alakokban való felhasználás szempontjából megfelelő adalékanyagok közé tartoznak a hígítók, pl. a víz és az alkoholok, pl. az etanol, benzil-alkohol és a polietilén-alkoholok, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható felületaktív anyagok, szuszpendálószerek vagy emulgeálószerek hozzáadásával. A találmány szerinti HIV-ellenes szulfatált poliszacharid bevihető parenterálisan is, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. A készítmények a vegyület injektálható dózisát tartalmazzák egy fiziológiai szempontból elfogadható hígítóban, egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt, amely a következő lehet:- steril folyadék vagy folyadékelegy, mint víz, sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukoroldatok,- egy alkohol, mint etanol, izopropanol vagy hexadecil-alkohol,- glikolok, pl. piopilén-glikol vagy polietilén-glikol,- glicerin-ketálok, pl. 2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol,- éterek, pl. polietilén-glikol 400,- olajok,- zsírsav, zsírsav-észter vagy -glicerid, acetilezett zsírsav-glicerid, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható felületaktív anyagok, pl. szappanok vagy detergensek, szuszpendálószerek pl. pektin, karbomerek, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, vagy karboxi-metil-cellulóz-, vagy emulgeálószerek és más, a gyógyszerkészítésben szokásos hatásfokozők mellett. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben használható olajokra jellegzetes példák a következők: petróleum; állati, növényi vagy szintetikus olajok, pl. mogyoróolaj, szójaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, petrolátum és ásványolaj. Megfelelő zsírsav pl. az olajsav, sztearinsav és az izosztearinsav. Megfelelő zsírsav-észter pl. az etil-oleát és az izopropil-mirisztát. Megfelelő szappan pl. A zsírsav-alkálifém-, ammónium- és trietanolamin-só. Megfelelő detergensek pl. a következők:- kationos detergensek, pl. a dimetil-dialkil-ammóriium-halogenidek, alkil-piridinium-halogenidek, és az alkil-amin-acetátok,- anionos detergensek, pl. az alkil-, aril- és olefinszulfonátok,- alkil-, olefin- éter- és monoglicerid-szulfátok és -szulfoszukcinátok,- nemionos detergensek, pl. a zsíramin-oxidok, zsírsavak alkanol-amidjai, - polioxi-etilén-polipropilén-kopolimerek, - amfoter detergensek, pl. az alkil-beta-amino-propionátok és 2-alkil-imidazolin-kvatemer ammónium-sók, valamint az előbbiek keverékei. A találmány szerinti parenterális készítmények általában kb. 0,5 - kb. 25 tömeg% mennyiségben tartalmazzák az oldatban a HIV-ellenes anyagot. Előnyösen alkalmazhatunk tartósítószereket és puffereket is. Az injekció helyén fellépő gyulladás minimálisra csökkentése vagy kiküszöbölése érdekében ezek a készítmények tartalmazhatnak egy nemionos felületaktív anyagot, amelynek hidrofil/lipofil mérlege (HLB) kb. 12- kb. 17. A felületaktív anyag mennyisége ezekben a készítményekben kb. 5 - kb. 15 tömeg%. A felületaktív anyag lehet egyetlen komponens, amelynek HLB-értéke az előbbi, vagy állhat 2 vagy több komponensből, amelyek a keresett HLB-t eredményezik. Jellegzetes példája a parenterális készítményekben használt felületaktív anyagoknak a polietilén-szorbitánzsírsav-észterek, pl. a szorbitán-monooleát és az etilén-oxid nagy molekulatömegű, egy hidrofób bázissal képezett adduktjai, amely hidrofób bázis a propilén-oxid és a propilén-glikol kondenzációjával állítható elő. Példák A következő példák a találmány különböző jellegzetességeit mutatják be. 1. példa Az RP135 peptid előállítása Az RP135 pepiidet (1. PNAS 85, p. 3198-3202,1988) szilárd fázisú módszerekkel állítjuk elő, egy Applied Biosystems 430A szintetizátor alkalmazásával, 0,5 mmól BocGly(PAM) gyantán (0,8 mmól/g; Applied Biosystems). Az N^-terc.Boc-védeU aminosavakat kétszeresen kapcsoljuk, előre képzett szimmetrikus anhidridjeik alakjában, először N,N-dimetil-formamidban, majd diklór-metánban, a gyártó által rendelkezésre bocsátott eljárások szerint. Az Asn, Arg és Gin kettős kapcsolását 1-hidroxi-benzotriazol-észter alakban végezzük. Minden egyes aminosav között egy ecetsavanhidrides zárólépést iktatunk be. Az oldallánc-védelem a következő: Lys(2-ClZ), Arg(Tos), Ser(Bzl), Thr(Bzl). A pepiidet védőcsoport-mentesítjük és leválasztjuk a gyantától (0,25 mmól). Ez úgy történik, hogy 40 percen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
