203369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enzimgátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU203369B képletű vegyület előnyösen foszgén, l.l’-karbonildiimidazol, l,r-karboml-di(l,2,4)-triazol, di(N- szukcinimidil)-karbonát, di( 1 -beuzotriazolü)-karbonát, N,N’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol)- vagy 4,6-difenü-tieno[3,4-d]-l,3-dioxol-2-on-5,5-diox id (Steglich-Reagens). Az eljárás során előnyösen inert szerves oldószer, előnyösen tuolol, metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy acetonitril jelenlétében, adott esetben segédbázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, trietilamin, piridin, l,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-én vagy 1,5- diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én, előnyösen piridin jelenlétében, például -80 ‘C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen -80 és +50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy végállású karboxilcsoportot tartalmazó fragmenst vagy ennek reakcióképes származékát szabad aminocsoportot tartalmazó megfelelő fragmenssel kapcsoljuk, adott esetben a további funkciós csoportok ideiglenes védelmére bevezetett védőcsoportokat eltávolítjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha (V) általános képletű vegyületről, a képletben R^R3, R4, A, B, X, q és q jelentése a fenti, R11 jelentése könnyen lehasítható amino védőcsoport, előnyösen terc-butü-oxi-karbonü-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, a védőcsoportot a szokásos módon, például savas vagy lúgos hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk, amelynek során a hidroxilcsoportot adott esetben ideiglenesen védjük. A (IQ) és (IV) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek és nagyrészt a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők. Az (V) általános képletű vegyületek ismertek a 255 082 számú európai szabadalmi leírásból, illetve az ott leírttal analóg módon a megfelelő kiindulási anyagokból előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek végállású karboxücsoportot tartalmazó fragmensei a (VQa) és (VQb) általános képlettel ábrázolhatok, a képletben R , R3, R4, B, X, p és q jelentése a fenti. Az amidvegyületek előállítására alkalmas eljárásokat ismertet például Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 15/2. kötet, Bodanszky és munkatársai: Peptide synthesis, 2. kiadás, Wiley and Sons, New York, 1976, valamint Gross, Meienhofer: The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Academic Press, New York, 1979). Előnyösen alkalmazható eljárás például az aktívészter módszer, amelynek során észterkomponensként használható például N-hidroxi-szukcinimid, a karbodiimiddel és diciklohexilkarbodiimiddel vagy propán-foszfonsavanhidriddel végzett kapcsolás, valamint a vegyes anhidrid módszer, például pivaloü-kloriddal. A kiindulási anyagként alkalmazott optikailag aktív (VQb) általános képlet aminok előállíthatok például optikailag aktív a-aminosavakból, amelynek során az aszimmetriacentrum változatlan marad. Ehhez a szokásos módon egy N-védett aminosav-aldehidet állítunk elő, amelyet egy aldol-analóg 3 addícióval egy megfelelő heteroaril-alkil-részhez kapcsolunk, amelyből az N-védőcsoport lehasítása után (Vnb) általános képletű amino-alkoholt kapunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a szokásos módon a védett amino-aldehidből allüaminon keresztül epoxidot állítunk elő. Ez vagy közvetlenül a megfelelő arü-alkü-nukleofillal reagáltatható, vagy az epoxidot először trimetil-szilü-kloriddal és nátrium-jodiddal acetonitrüben felnyitjuk, a szüilétert CsF segítségével hasítjuk és a jodidot 2,2-dimetoxi-propánnal savas katalízis segítségével oxazolidinként védjük. Ez a jodid kevés reakcióképes nukleofillel reagáltatható. Az egy -CH2- csoporttal meghoszszabbított arü-alkil-szubsztituált amino-alkoholok előállításához például Boc-ACHPA-OEt-ből [J. Med. Chem. 2S, 1779 (1985)] indulunk ki. Először N,0-védelmet viszünk be, az észtercsoportot redukáljuk, a hidroxücsoportot bromiddá alakítjuk, és ezt az elektrofü vegyületeknél megadott módon aril-alkil-nukleofillel reagáltatjuk. Arü-alkil-nukleof ilként alkalmazható például acetilimin és acetilhidrazon. az egy vagy több -CH2- csoporttal meghosszabbított arü-alkil-szubsztituált amino-alkoholok további képviselői előállíthatok a szokásos lánchosszabbító eljárásokkal. Ha az alkalmazott eljárással a hidroxilcsoportot hordozó centrum vonatkozásában diasztereomert kapunk, akkor ez a szokásos módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválasztható. A diasztereomer tisztasága HPLC segítségével, az enantiomerek tisztasága ismert módon, Mosherszármazékká történő átalakítással ellenőrizhető [H.S. Mosher és munkatársai: J. Org. Chem. 34, 2543(1969)]. Az N-védett aminosav-aldehideket B. Castro és munkatársai módszerével [Synthesis, (1983) 676] állítjuk elő. Az aril-alkü-nukleofünak az adott N-védett elektrofil vegyületre (előnyösen N-terc-butoxi-karbonil-csoporttal vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal védett vegyületre) történő addícióját bázissal szemben inert oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban, toluolban, dimetü-formamidban, dimetü-szulfoxidban vagy dimetoxi-etánban végezzük. A heteroarü-alkü-komponens deprotonálásához bázisként alkalmazható alkálifém-alkoholát, így kálium-O-terc-butUát, nátrium-metüát, alkálifémhidrid, így nátrium- vagy kálium-hidrid, fémorganikus bázis, így n-butü-lítium, nátrium-amin, valamint szerves nitrogén bázisok alkálifém sója, így lítium-diizopropil-amid. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott előzetes és utólagos műveletek, így a védőcsoportok bevitele és lehasítása, az irodalomból ismert (például T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis). A sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói a szokásos módon előállíthatok, amelynek során például a bázikus/savas csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet sztöchiometriai mennyiségű megfelelő sawal/bázissal reagáltatjuk. A gyakorlati megvalósításhoz a vegyületet oldószerben, például alkoholban, előnyösen etanolban oldjuk. Bázisos/savas csoportonként hozzáadunk 1 mólekvivalens savat/bázist, mintegy 30 percen keresztül szobahőmérsékle-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
