203369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enzimgátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203369B 1 A találmány tárgya eljárás enzimgátló új peptidkarbamoü-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 265 082 számú európai szabadalmi leírás olyan di- és tripeptid-származékokat ismertet, amelyek az N-terminális végen többek között egy monoszubsztituált karbamidfragmenst hordozhatnak és amelyek renin-gátló hatással rendelkeznek. A 283 970 számú európai szabadalmi leírás renin-gátló dipeptid-karbamid-származékokat ismertet. Meglepő módon olyan új diszubsztituált dipeptid-karbamid-származékokat találtunk, amelyek a 255 082 számú európai szabadalmi leírásból ismert vegyületekből az N-terminális nitrogénatomon található további szubsztituensben és a 283 970 számú európai szabadalmi leírásból ismert vegyületektől az R^szubsztituens természetében különböznek, és amelyek in vitro és in vivo körülmények között hatékonyan gátolják a renin-enzimet és a retrovírusos aszpartil-proteáz-enzimet. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű és aszimmetriás szénatomjain S-konfigurációjú dipeptid-karbamid származékok és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport A jelentése N-terminálisan -CO- csoporthoz és C-terminálisan B csoporthoz kapcsolódó fenil-alanin, vagy ß-2-tienil-alanin, B jelentése N-terminálisan A csoporthoz és C- terminálisan -NH-CH(R2)- csoporthoz kapcsolódó norvjjlin vagy hisztidin, R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 4-7 szénatomos és alkilrészében 1 -4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, RJ jelentése hidrogénatom, X jelentése közvetlen kötés vagy -CHR8- képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, R4 jelentése piridilcsoport vagy alkilrészében 1 - 4 szénatomos N-alkil-imidazol-2-U-csoport, p és q értéke egymástól függetlenül 0,1 vagy 2, R5 jelentése valamely R1 jelentésében megadott csoport vagy R es fC a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot, piperazinocsoportot, morfolinocsoportot, tiomorfolinocsoportot, alkilrészében 1-4 szénatomos N-alkil-piperazino-csoportot vagy alkoxirészében 1-6 szénatomos N-(alkoxi-karbonil)-piperazino-csoportot képez. Az alkilcsoport lehet egyenes- vagy elágazószénláncú, és ugyanez érvényes az alkilcsoportból levezethető csoportokra, így például az alkoxicsoportra is. Az (I) általános képletben előforduló A és B jelentésébe eső aminosavak amidkötéssel kapcsolódnak egymáshoz, ahol az aminosavak térállása lehet L-, D- vagy DL-konfigurációjú, előnyösen L-konfigurációjú. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül elsősorban a farmakológiailag alkalmazható vagy nemtoxikus sók jöhetnek szóba. Ezek közé tartoznak például a savas csoportot, például karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkálifémekkel vagy alkáliföld10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 fémekkel, így nátriummal, káliummal, magnéziummal vagy kalciummal, valamint fiziológiailag alkalmazható szerves aminokkal, például trietil-aminnal vagy tri(2-hidroxi-etil)-aminnal képzett sói. A bázikus csoportot, például aminocsoportot vagy guanidinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sót képezhetnek szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, valamint szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, citromsavval, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borkősavval és p-toluol-szulfonsawal. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiaüag alkalmazható sói, amelyek képletében R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, A jelentése N-terminálisan -CO- csoporthoz és C-terminálisan B csoporthoz kapcsolódó fenil-alanin, B jelentése N-terminálisan A csoporthoz és C- terminálisan -NH-CH(R )- csoporthoz kapcsolódó norvalin vagy hisztidin, R2 jelentése izobutilcsoport, cildohexil-metilcsoport vagy benzilcsoport RJ jelentése hidrogénatom, X jelentése közvetlen kötés -CHR8- képletű csoport,ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, R4 jelentése 2-piridilcsoport, 3-piridilcsoport, 4-piridilcsoport vagy nitrogénatomján, metilcsoporttal vagy etilcsoporttal szubsztituált 2-imidazolil-csoport, p és q értéke egymástól függetlenül 0,1 vagy 2, R5 jelentése valamely R1 jelentésében megadott csoport, R5 és R1 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot, morfolinocsoportot, tio-morfolinocsoportot vagy piperazinocsoportot képez, amely utóbbi adott esetben metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, n-butilcsoporttal szubsztiluálva lehet. Az (I) általános képletű dipeptid-karbamoilszármazékok és fiziológiailag alkalmazható sói a találmány értelmében előállíthatok, ha egy (ID általános képletű vegyületet, a képletben R2, R3, R4, A, B, X, p és q jelentése a fenti, egymás után (III) általános képletű szénsav-származékkal, a képletben R9 és R jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 6-12 szénatomos arü-oxi-csoport, 1-7 szénatomos alkiltio-csoport, 6-12 szénatomos arü-tio-csoport vagy Hét- vagy Het-O- csoport, ahol Hét jelentése monovagy biciklusos heterociklusos csoport, vagy R9 és R10 a karbonilcsoporttal együt (a) vagy (b) általános képletű mono- vagy biciklusos heterociklusos gyűrűt képez, majd (IV) általános képletű am innal reagálta tunk, a képletben R1 és R5 jelentése a fenti, és a funkciós csoportok ideiglenes védelmére adott esetben bevitt védőcsoportokat kívánt esetben lehasítjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk. A reakciópartnerként alkalmazott (ül) általános 2
