203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B etilészter-monohidroklorid kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja (148 °C) 152-153 °C; [a] D= -19,5° (c-1,8, metanol). A kapott metilésztert feloldjuk 60 ml 1,5 n ecetsavas hidrogén-klorid oldatban és szobahőmérsékleten tartjuk 15 percig. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és éa maradékot feloldjuk forró i-propanolban. Lehűtjük, majd az elválasztott kristályokat szűrjük, így 7,08 g l-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidin-metil-észter -dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja (170°C) 173-174°C. 1,79 g (4,94 millimól) l-[(fenil-metoxi)-metil]L-hisztidin-metilészter-dihidrokloridot, 0,756 g (4,94 millimól) 1-hidroxi-benztriazolt és 1,31 g (4,94 millimól) N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L- fenil-alanint feloldunk 16 ml dimetil-formamidban. Az oldatot jeges fürdőn keverjük, és hozzáadunk 1,02 g (4,94 millimól) diciklohexil-karbodiimidet és 1,72 ml (10 millimól) N,N-diizopropil-etilamint. A jeges fürdőt 3 óra múlva eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetáttal trituráljuk. A kivált karbamidot kiszűrjük. Az etü-acetátos oldatot telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 1,97 g N-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanü}-r-/(fenil-metoxi)-metil/-L-hisztidinmetilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja (165 °C) 166-168 °C. 4,5 g (8,4 millimól) N-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)karbonil]-L-fenü-alanil}-l’-[(fenil-metoxi)-metil] -L-hisztidin-metilésztert feloldunk 25 ml forró metanolban. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 9,24 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot és szobahőmérsékleten keverjük 3 órát. Ezután csökkentett nyomáson besűrítjük és a maradékhoz 60 ml vizet adunk. A vizes oldatot jeges fürdőn hűtjük, és pH-ját vizes sósavoldattal 4,5-re állítjuk be. Ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, így 3,95 g kristályos N-{N-[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenü-alanil}-l-’-[(fenil-metoxi)-metil]-L -hisztidint kapunk, amelynek olvadáspontja 193— 194 °C; [al d- -4,8° (c-1,1, dimetil-formamid). d) N -{N-KLl-dimetil-etoxO-karbonilHL-f'enil-alanilj-N-^Sj-HhidroxHl-^fenil-metoxO-m etil/-lH-imidazol-2-ü)-metil]-3-metil-butil}-3 ’ - [(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidinamid 397 mg (0,759 millimól) N-{N-{(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-r-[(fenil-metoxi)metilj-L-hisztidin, 309 mg (0,759 millimól) a-[(S)l-amino-3-(metil-butü)]-l-[(fenil-metoxi)-metil] -lH-imidazol-2-metanol-dihidrokloid és 116 mg (0,759 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 5 ml dimetü-formamiddal készített és jeges fürdőn lehűtött oldatához argonatmoszférában 154 mg (1,52 millimól) n-metil-morfolint, majd 157 mg (0,759 millimól) dicildohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat hidegen tartjuk, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Ezután 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, 20 percre lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet éterrel tovább hígítjuk és a szerves oldatot készer 15 ml vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fö-9 lőtt szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 615 mg nyersterméket kapunk. Ezt kétszer pülanatkromatografáljuk LPS-1 szilikagélen, kloroform, metanol és ammónia 25:2:0,05 arányú elegyével eluálva, így 385 mg Na-{N-[(l,l-dimetü-etoxi)karbonil]-L-f enü-alanil}-N -{(S)-1 -[hidroxi-(l -/ (fenil-metoxi)-metil/-lH-imidazol-2-ü)-metil]-3 -metil-butil}-3'-[(fenü-metoxi)-metü]-L-hisztidi namidot kapunk, amelynek olvadáspontja 69-84 °C; [a]D- -14,3° (c- 1, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol és ammónia 25:2:0,05 arányú elegyében futtatva Rf 0,2, illetve 0,26. e) Na-{N-[(1,1 -dimetU-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(S)-l-[hidroxi-(lH-imidazol-2-il)metil]-3-metil-butil}-L-hisztidinamid-acetát A d) lépésben nyert termék 337 mg-jának (0,413 millimól) 16 ml metanol, 3,1 ml víz és 0,908 ml 1 n vizes sósavoldat elegyével készített oldatát hidrogénatmoszférában (ballonnal) 80 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében keverjük. 17 óra eltelte után a reakcióelegyet szűrjük, csökkentett nyomáson besűrítjük és 36 g LPS-1 szilikagélen pillanatkromatografáljuk, kloroform, metanol, víz és ecetsav 80:20:2,5:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó rakciókat összegyűjtve 187 mgNa-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(S)-l-[hidroxi-(lH-imidaz ol-2-il)-metil]-3-metil-butil}-L-hisztidinamid-ac etátot kapunk, amelynek olvadáspontja 90-118 °C; [a] d- -30,8° (c- 0,5, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,14és 0,17. 2. példa N -{N-[ (l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenila!anil}-N-{(S)-hidroxi-[(lH-imidazol-2-ü)-metil] -3-metil-butil}-L-hisztidinamid ecetsav szolvátja a) Na-{N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(S)-l-[(S)-hidroxi-(l-/(fenil-metoxi )-metil/-lH-imidazol-2-il)-metil]-3-metil-butil}-3 ’-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidinamid Az lb) példa gyorsan mozgó izomerének 320 mgját (0,79 millimól) 7 m etil-acetátban oldjuk, az oldatot jeges vizes fürdőn hűt jük és gázhalmazállapotú hidrogén-kloriddal telítjük. Az elegyet 15 percig a fürdőn tartjuk, majd a fürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 65 percig állni hagyjuk bedugaszolt lombikban. Az oldatot csökkentett nyomáson besűrítjük, így 300 mg a-[(S)-l-amino- 3-(metil-butil)]-l-[(fenil-metoxi)-metil]-lH-imid azol-2(S)-metanol-dihidroklorid marad vissza szilárd fehér por alakjában; olvadáspontja 71-100 °C. A kapott por 270 mg-ját (0,66 millimól) feloldjuk 5 ml száraz dimetil-formamidban. Az oldathoz 100 mg (0,66 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot, 342 mg (0,66 mól) N-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)karbonil]-L-fenil-alanil}-l’-[(fenil-metoxi)-metil] -L-hisztidint és 127 mg (1,38 millimól) N-metilmorfolint adunk, az elegyet jeges vizes fürdőn lehűtjük, és 149 mg (0,66 millimól) diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. Az elegyet bedugaszolt lombikban hidegen 15 percig keverjük, majd 18 órára hűtőszekrénybe tesszük. Az elegyet etil-acetáttal 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
