203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU203368B 35 ml térfogatúra hígítjuk, az oldhatatlan részek eltávolítására szűrjük és hozzáadunk 35 ml étert. Az elegyet ezután kétszer 15 ml vízzel, 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 600 mg nyersterméket kapunk viszkózus olaj alakjában. A maradékot 90 g LPS-1 szilikagélen kromatografáljuk, kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid oldat 30:2:0,05 arányú elegyével eluálva, így 200 mg cím szerinti terméket kapunk üvegszerű szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 70-100 °C; [a]D= -27,5° (10 mg/ml metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid 30:2:0,05 arányú elegyében futtatva Rf- 0,10. b) Na-{N-[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanü}-N-{(S)-l-[(S)-hidroxi-(lH-imidazol-2- il)-metil]-3-metil-butil}-L-hisztidinamid Az a) lépésben kapott termék 194 mg-ját (0,236 millimól) feloldjuk 8,9 ml metanolban, és az oldathoz 1,7 ml vizet, 0,504 ml 1 n vizes sósavoldatot és 150 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátort adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában (ballonnal) keverjük 18 órát, majd szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 153 mg nyersterméket kapunk. Pillanatkromatografáljuk 25 g LPS-1 szüikagélen, kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével eluálva, majd a terméket tartalmazóü összegyűjtött frakciókat 1%os vizes ecetsavoldatból liofilizáljuk, Így 124 mg terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület ecetsavas szolvátja; olvadáspontja 105-110 °C; [a]D= -30,1° (c=* 0,5, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyében futtatva Rf- 0,11. 3. példa N“ -{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenilalanil}-N-{(S)-l-[(R)-hidroxi-(lH-imidazol-2-il) -metil]-3-metil-butil}-L-hisztidinamid ecetsav szolvátja a) Na-{N-[(l,l-dimetiI-etoxi)-karboniI]-L-fenil-alanü}-N-{(S)-l-[(R)-hidroxi-(l-/(fenil-metox i)-metil/-lH-imidazol-2-il)-metil]-3-metilbutil}-3 ’-/(fenil-metoxi)-metil/-L-hisztidinamid Az lb) példa szerinti lassan mozgó izomer 404 mg-ját (1 millimól) feloldjuk 15 ml etil-acetátban, az oldatot jeges vizes fürdőn 0 °C-ra hűtjük és gázhalmazállapotú hidrogén-kloriddal telítjük. Az elegyet a fürdőn tartjuk 15 percig, majd a fürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 45 percig. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 396 mg szilárd a-[(S)-l-amino-3-metil-butü]-1 -[(fenil-metoxi)-metilj- lH-imi dazol-2(R)-metanol-dihidrokloridot kapunk. 0,81 millimól fenti aminsó, 423 mg (0,81 millimól) N-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-feniI- alanil}-r-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidin és 124 mg (0,81 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 6 ml dimetü-formamiddal készített elegyét jeges vizes fürdőn lehűtjük és argonatmoszférában hozzáadunk 164 mg (1,62 millimól) N-metil-morfolint, 11 majd 167 mg (0,81 millimól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 1 éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szerves oldatot vízzel telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 566mg nyersterméket kapunk. Ezt 60 g LPS-1 szilikagélen pillanatkromatografáljuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 30:2:0,05 arányú elegyével eluálva, így 270 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 78-88 °C; [a]D- -9,2° (c- 1, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 30:2:0,5 arányú elegyében futtatva Rf- 0,10. b) Na-{N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(S)-l-[(R)-hidroxi-(lH-imidazoI-2- il)-metil]-3-(metil-butil)}-L-hisztidinamid az a) lépésben kapott termék 255 mg-ját (0,316 millimól) feloldjuk 11,7 ml metanolban, és az oldathoz 2,2 ml vizet, 0,663 ml 1 n vizes sósavoldatot és 150 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátort adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában (ballonnal) keverjük 18 órát. Ezután szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 208 mg nyersterméket kapunk. Ezt pillanatkromatografáljuk 35 g LPS-1 szilikagélen, Idoroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével eluálva, majd a terméket tartalmazó összegyűjtött frakciókat 1%-os vizes ecetsavoldatból liofilizáljuk, így 144 mg cím szerinti terméket kapunk ecetsavas szolvátja alakjában; olvadáspontja 194-196 °C (bomlik); [ajö- -8,6° (c=> 0,5, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével futtatva Rf-0,14. 4. példa N -{N -[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenilalanil}-N-{(S)-l-[(S)-hidroxi-(lH-imidazol-2-il)metil]-2-fenil-etil}-L-hisztidinamid diacetát sója a) N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alaninál 940 mg (43,2 millimól) lítium-bór-hidrid 90 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát jeges fürdőn lehűtjük és nitrogénatmoszférában 5 perc alatt hozzáadjuk 6,0 g (16,6 millimól) N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanin N-hidroxi-szukcinimid észter (előállítása Anderson és munkatársai módszerével, JACS, 86. kötet, 1839. oldal, /1964/) 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet további 20 percig 0°C-on tartjuk, majd 1 liter hideg, 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldatba öntjük. Az elegyet négyszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 3,8 g nyersterméket kapunk. A terméket 250 mg Merck 9385 szilikagélen kromatografáljuk, és kloroform és metanol 100:1 arnyú, végül 25:1 arányú elegyével eluáljuk, így 2,4 g tisztított terméket kapunk. Ezt éter és hexán elegyéből átkristályosítva 1,9 g (S)-2-{[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2-(fenil-metil)-l-eta 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
