203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU203368B punk, melynek olvadáspontja (130 °C) 135-137 °C; [a]22D- +14,7° (c- 2,3, metanol). 46,85 g (239,4 millimól) L-leucin-etilészter-monohidroklorid 500 ml 75%-os etanollal készített oldatát 30 perc alatt hozzáadjuk 35 g (907 millimól) nátrium-bór-hidrid 500 ml 75%-os etanollal készített és élénken kevert oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Azetanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. a vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük és ismét extraháljuk etü-acetáttal. Az egyesített etilacetátos oldatokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd bepároljuk, így 20,8 g nyers (S)-2- amino-4-metü-l-pentanolt kapunk. 20,8 g (177,5 millimól) (S)-2-amino-4-metil-lpentanol 340 ml tetrahidrofuránnal készített, kevert és jeges fürdőn tartott oldatához 38,73 g (177,5 millimól) di(t-butü)-dikarbonátot adunk. Az elegye! jeges fürdőn 15 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A 40,53 g nyersterméket egyesítjük egy korábbi reakcióból származó 36,25 g termékkel, és a teljes mennyiséget 800 g szilikagélen kromatografáljuk oldószerrendszerként etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva, így 72,6 g (S)-2-{[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-aminol-4-metü-l-pentanolt kapunk olaj alakjában; [ajo- -26,2° (c-1,5, metanol). 32,59 g (150 millimól (S)-2-{[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-4-metil-l-pentanol 750 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 63 ml (450 millimól) trietil-amint, 63,9 ml (900 millimól) dimetil-szulfoxidot és 71,6 g (450 millimól) piridinként-trioxid komplexet. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, és szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 450 ml jeges vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot egymás után 10%-os citromsavoldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Az éteres extraktumot bepárolva 19,73 g N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-leucinált kapunk olaj alakjában; [a] d- -50 ° (c= 4,6, metanol). b)a-[(S)-l-amino-3-metil-butil]-l-[(fenil-metoxi)-metil]-lH-imidazol-2-metanol-dihidroklorid 2,06 g (10,94 millimól) l-/(fenil-metoxi)-metil/lH-imidazol (előállítása Brown és munkatársai módszerével, J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1553. oldal (1982)/ 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 °C-on argonatmoszférában hozzáadunk 4,6 ml (11,5 millimól) 2,5M n-butil-lítium oldatot. Az elegyet -70 °C-on tartjuk 45 percig, így narancsszínű oldatot kapunk. Ehhez 2-3 perc alatt óvatosan hozzáadjuk 1,18 g (5,47 millimól)N-/(l,ldimetü-etoxi)-karbonil/-L-leucinál 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet- 70 °C-on tartjuk 1 óra hosszat, majd 0 °C-on 15 percig, ezután 6 ml telített ammónium-kloridoldat hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és néhány rész vízzel és konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Csökkentett nyomáson besűrítve 3,13 g nyersterméket kapunk 120 g Whatman LPS-1 szili-7 kagélen végrehajtott pillanatkromatográfiával, eluálószerként petroléter és aceton 4:1 arányú elegyét alkalmazva 261 mg a-{(S)-l-[/(l,l-dimetü-etoxi)karbonil/-amino]-3-metil-butü]-l-[(fenü-metoxi) -metil}-1 H-nnidazol-2-metanolt /gyorsan mozgó izomer, [a]22D= +5,8° (c- 0,5, kloroform)/és 564 mg a-{(S)-l -[/(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil/-amino]-3- metil-butil}-l-/(fenil-metoxi)-metil/-lH-jpidazol -2-metanolt /lassan mozgó izomer, [aj D- 12,2° (c- 0,5, kloroform)/, és 625 mg keverékfrakciót, azaz összesen 1,45 g terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfia szilikagélen, petroléter és aceton 3:1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,39, illetve 0,13. A fenti gyorsan és lassan mozgó izomerek 1:1 arányú keverékének 493 mg-ját (1,22 millimól) feloldjuk 10 ml etil-acetátban és argonatmoszférában jeges fürdőn hűtjük. Az oldatot száraz sósavval telítjük és hidegen keverjük 1 óra hosszat, majd csökkentett nyomáson besűrítjük, így 420 mg nyersterméket kapunk. 30x250 mm-es HP-20 oszlopon gradiensen végzett kromatográfiával, eluálószerként 0,01 n vizes sósavoldat és acetonitrü 1:9-9:1 arányú elegyét alkalmazva (350 ml), 9 ml/2 perc/frakció szedésével 402 mg a-[(S)-l-amino-3-metil-butü]l-[(fenil-metoxi)-metil]-lH-imidazol-2-metanoldihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 98-117 °C; [a] d= -0,3° (c=, metanol). Vékonyrétegkromatográfia szilikagélen, n-butanol, piridin, ecetsav és víz 4:1:1:1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,78. c) N-{N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenilalanil}-1 ’-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidin 38,75 g (240 millimól) L-hisztidin 500 ml metanollal készített és jeges fürdőn tartott oldatához keverés közben hozzáesöpögtetünk 27,2 ml (375 millimól) tionil-kloridot. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat. Ezután 48 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt és csökkentett nyomáson besűrítjük. Az elválasztott kristályokat szűrjük, metanollal mossuk, így 48,93 g L-hisztidin-metilészter-dihidrokloridot kapunk. A metanolos oldatot éterrel hígítva további 10 g terméket kammk, amelynek olvadáspontja 208-209 °C; [a]2> + 10,l°(c= 1,8, víz). 24,2 g (100 millimól) L-hisztidin-metiiészter 80 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 28 ml (200 millimól) trietil-amint és 48 g (220 millimól) di(terc-butü)-dikarbonátot. Az elegyet 3,5 óra múlva szűrjük és a metanolos oldatot csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot kloroformban felvesszük és 10%-os citromsavoldattal mossuk. A nyersterméket izopropil-éterből kristályosíva 23,1 g N,l’-bisz[(l,l-dimetil-etoxi)karbonil]-L-hisztidin-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 862) 88-95 °C; [ajD- +25,4° (c— l,l,szén-tetraklorid). 24,7 g (66,9 millimól) N,r-[(l,l-dimetil-etoxi)karbonil]-L-hisztidin-metilészter 156 ml száraz metilén-ldoriddal készített oldatához 11,6 ml (83,6 millimól) benzil-ldórmetilésztert adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 órát. Ezután csökkentett nyomáson besűrítjük és etil-acetáttal hígítjuk, így 17,85 g N-[(l,l-dimetil-etoxi)karbonil]-r-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidin-m 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
