203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B 25 °C-on. Az elegyet ezután 25 °C-on keverjük 2 órát, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot acetonitrülel trituráljuk, így 833 mg fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot feloldjuk feleslegben alkalmazott 1 n sósavoldatban és szárazra pároljuk. Az eljárást háromszor megismételjük, így a cím szerinti terméket kapjuk fehér szilárd anyag formájában. d) (lS,2R)-N-[l-(ciklohexü-metil)-2-hidroxi-2- (lH-imidazol-2-ü)-etü]-Na -[l-oxo-3-(naftil)-2- (l-naftü-metü)-propil]-L-hisztidinamid-dihidrok lórid 750 mg (1,5 mülimól) c) lépés szerinti termék, 230 mg (1,5 mülimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 511 mg (1,5 millimól) b) lépés szerin ti termék 7 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez 0 °C-on hozzáadunk 0,68 ml (4,9 millimól) trietil-amint és 309 mg (1,5 mülimól) diciklohexil-karbodiimidet. A kapott elegyet 18 órát keverjük 25 °C-on, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 9 ml metanolt és 6 ml 1,0 n sósavoldatot adunk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot Merck szüikagélen piUanatkromatografáljuk etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 50:20:6:11 arányú elegyével eluálva, így főtermékként homogén, sötétbarna anyagot kapunk (Rf- 0,25). A kapott anyagot feloldjuk 1,0 n sósavoldatban és újra besűrítjük. A kapott 430 mg hidroklorid sót HP-20-on kromatografálva és 0,01 n sósavoldat — metanol gradienssel eluálva tisztítjuk. A főterméket tartalmazó színtelen frakciókat egyesítjük és a metanol eltávolítására részlegesen besűrítjük. A vizes maradékot liof ilizáljuk, így vattaszerű elektrosztatikus fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet vízben oldunk és újra liofüizálunk, így 220 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 163-183 °C; [a]D= - 56,l'C (c- 0,59, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szüikagélen, etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 50:20:6:11 arányú elegyével futtatva Rf= 0,25. 22. példa Tabletták előállítása 1000 tablettát állítunk elő, amelyek mindegyike a következő alkotórészeket tartalmazza: Na-{N-[(1,1 -dimetil - -etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(lS)-2-ciklohexil-1 -[(R)-hidroxi-l -imidazol-39-2-ü-metü]-etil}-L-hisz-tidinamidmonoacetátsója 250 mg Kukoricakeményítő 100 mg Zselatin 20 mg Avicel (mikrokristályos cellulóz) 51 mg Magnézium-sztearát 5 mg 425 mg a megfelelő ömlesztett anyagmennyiségekből úgy, hogy a monoacetát só hatóanyagot és a kukoricakeményítőt vizes zselatinoldattal keverjük össze, a keveréket szárítjuk és finom porrá őröljük. Hozzákeverjük az Avicelt, majd a magnézium-sztearátot és granuláljuk. Ezt az elegyet azután tablettákká préseljük tablettaprésen, így 1000 db, egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk. Hasonlóan állíthatunk elő egyenként 250 mg 1 -6. vagy 8-46. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó tablettákat, hasonló eljárás alkalmazható az 500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták előáüítására is. 23. példa Injekciós oldat előállítása Injhekciós oldatot állítunk elő a következőképpen: Na-{N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(S)-l-[(R)-hidroxi-(IH-imidazol--2-il)-meti!]-3-(metil-butil}-L-hisztidinamid 40 acetátsója 1000 g metil-parabén 5 g propil-parabén 1 g nátrium-klorid 5g A hatóanyagot a tartósítószereket és a nátriumkloridot feloldjuk 3 liter injekciókészítéshez használatos vízben, majd az oldatot 51-re töltjük fel. Az oldatot steril szűrőn keresztül szűrjük és aszeptikus körülmények között előre sterüizált üvegekbe töltjük, amelyeket előre sterilizált gumisapkával zárunk le. Mindegyik üveg 5 ml injekciós oldatot tartalmaz, amelynek koncentrációja 200 mg hatóanyag/ml. Hasonlóképpen állíthatunk elő 200 mg hatóanyag/ml koncentrációjú injekciós oldatot az 1„ 2. illetve 4-46. példák szerinti vegyületek bármelyikéből. 24. példa Tabletták előállítása 1000 tablettát állítunk elő, amelyek mindegyike a következő alkotórészeket tartalmazza: N“-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(lS)-2-ciklohexil-1 -[(R)-hidroxi- lH-imidazol-2-il-metil]-etil}-L-hisztidinamid monoacetát sója 500 mg Avicel 300 mg hidroklórtiazid 14,5 mg laktóz 113 mg kukoricakeményítő 15,5 mg sztearinsav 7 mg 950 mg megfelelő ömlesztett anyagmennyiségekből úgy, hogy a monoacetát só hatóanyagot az Avicelt és a sztearinsav egy részét forgóhengeren tablettázzuk. A tablettákat megőröljük és átengedjük egy 2 jelű szitán, majd összekeverjük a hidroklórtiaziddal, a laktózzal, a kukoricakeményítővel és a sztearinsav maradékával. A keveréket tablettázógépen 950 mgos kapszula-alakú tablettákká préseljük. A tabletták középen osztóvonalasak elf élezéshez. Hasonolóképpen előállíthatunk 500 mg az 1-6., illetve a 8-22. példák bármelyike szerinti hatóanyagot tartalmazó tablettákat is. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
