203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B mentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A 17,8 g maradékot Merck szilikagélen kromatografáljuk hexán és etilacetát 5:1 arányú elegyével eluálva, így 2,2-bisz(fenil-metil)-propán-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. b) a-(fenil-metil)-benzol-propánkarbonsav 14,4 g (42,5 millimól) a) lépés szerinti dietil-észter termék 100 ml etanollal és 95 ml (95 millimól) 1,0 n vizes nátrium-hidroxid oldattal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 48 óra hosszat. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a megmaradó vizes elegyet 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet nátrium-kloriddal telítjük és etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 9,6 g dikarbonsavat kapunk, amely állás közben kristályosodik. A kapott 9,6 g anyag 100 ml dioxánnal készített és 1 ml sósavat is tartalmazó oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24 órát, majd szárazra pároljuk. A maradékot etü-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 7,02 g a-(fenil-metii)-benzol-propánkarbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 86-87°C. c) (lS,2R)-N-{l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2- [l-(/fenil-metoxi/-metil) -lH-imidazol-2-il]-etil}Na -[l-oxo-3-fenil-2-(fenil-metil)-propil]-3’-[l(fenil-metoxi)-metüj-L-hisztidinamid 920 mg (1,25 millimól) lie) példa szerinti hisztidinamid, 210 mg (1,34 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 330 mg (1,4 millimól) b) lépés szerinti termék 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,53 ml (3,8 millimól) trietilamint és 283 mg (1,4 millimól) dicildohexil-karbodiimidet. A kapott elegyet 18 órát keverjük 25 °C- on, majd szűrjük. A szűrletet etil-acetá ttal h ígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és besűrítjük. A maradékot Merck szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 100:20:6:11 arányú elegyével eluálva, így 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk főtermékként; [ű]d= -5,3° (c= 1, metanol). d) (lS,2R)-N-[l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2- (lH-imidazoí-2-il)-etil]-Na- [l-oxo-3-fenil-2-(fenil-metil)-propil]-L-hisztidinamid 2,2-trifluoracetát sója 900 mg (1,1 millimól) c) lépés szerinti termék, 200 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor és 2,4 ml (2,4 millimól) 1,0 n sósavoldat 20 ml metanollal készített elegyét lassú hidrogénáramban hidrogénezzük 19 óra hosszat. Az elegyet ezután szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, aktívszenet adunk hozzá, az elegyet millipórusos szűrőn szűrjük és liofilizáljuk, így 590 mg rózsaszínes szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával tovább tisztítjuk (20x500 mm-es YMCS 15 ODS oszlop, 1% trifluorecetsavat tartalmazó 67%-os vizes metanol, ' 25 ml/perc, UV követés 220 nm-en). A főterméket tartalmazó frakciókat (retenciós idő 32 perc) egyesítjük és besűrítjük. A maradékot vízben oldjuk és liofilizáljuk, így 465 mg keim szerinti sót kapunk 37 vattaszerű fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja (70 °C)k78-108 °C; [a]D- -28,0° (c= 0,70, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 40:20:6:11 arányú elegyével futtatva Rf- 0,36. 21. példa (1 S,2R)-N-[ 1 -(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2- (1 H-imidazol-2-il)-etil]-Na -[ 1 -oxo-3-( 1 -naf til)-2- (l-naftil-metil)-propil]-L-hisztidinamid-dihidrok lórid a) 2,2-Bisz(l-naftil-metil)-propándikarbonsavdietil-észter 200 millimól nátrium-hidrid 400 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 15,2 ml (100 millimól) malonsav-dietilésztert adunk. Az adagolás közben gáz fejlődik. Az adagolás befejezése után az elegyet a visszafolya tás hőmérsékletére hevítjük, íg yhomogén oldatot kapunk. A visszafolyató hűtő alatt forralt oldathoz 1 óra alatt hozzáadunk 35,4 g (200 millimól) l-(klór-metil)-naftalint. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük 17 órát, majd 1 n sósavoldat feleslegben való adagolásával megbontjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatta! mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és sárga olajjá sűrítjük be. A maradékot feloldjuk forró petroléterben és a színtelen oldatot dekantáljuk a barna oldhatatlan gumiról. Az oldatot besűrítjük és a maradékot metanolból kétszer kristályosítjuk, így 13 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, amelyeknek olvadáspontja 79-81 °C. b) a-(l-naftil-metil)-l-naftil-propánkarbonsav 11,0 g (25 millimól) a) lépés szerinti dietil-észter és 50 ml (50 millimól) 1,0 n nátrium-hidroxid oldat 50 ml etanollal készített elegyét 25 °C-on keverjük 3 napig. Ezután hozzáadunk 2 g szilárd nátrium-hidroxidot és az elegyet további 6 órát keverjük 25 "Cion, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot vízzel hígítjuk, így sűrű fehér csapadékot kapunk. A csapadékot összegyűjtjük és hexánnal mossuk. A szűrletet hexánnal mossuk és az egyesített hexános mosófoladékokat nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A nátrium-hidroxidos extraktumokat és a szilárd csapadékot egyesítjük és tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk és besűrítjük. A 7,2 g maradékot feloldjuk 250 ml dioxánban, hozzáadunk 1,0 ml tömény sósavoldatot és az elegyet 90 °C-on keverjük 19 órát, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot metanollal trituráljuk, így 4,6 g a-(l-naftil-metil)-l-naftil-propán-karbonsavat kapunk fehér por alakjában, amelynek olvadáspontja 168-170 °C. c) N-/(lS,2R)-l-(cildohexil-metil)-2-hidroxi-2- (lH-imidazol-2-il)-etil/-L-hisztidinamid 1,46 g (2,0 millimól) 1 ld) példa szerinti hisztidinamid, 350 mg 20%-os szénhordozós palládiumhidroxid katalizátor és 4 ml (4 millimól) 1,0 n sósavoldat 15 ml metanollal készített elegyét lassú hidrogénáramban hidrogénezzük 20 órát 25 “C-on, majd szűrjük és szárazra pároljuk. Az 1,1 g maradékot feloldjuk 30 ml ecetsavban és az oldaton száraz hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át 30 percig 38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
