203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU203368B vei kezelünk szobahőmérsékleten. 2 óra múlva a reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, 200 ml etü-acetáttal és 100 ml éterrel hígítjuk, kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 0,8 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 200 g Merck szilikagélen kromatografáljuk metanol és kloroform 5:100 arányú elegyével kromatografálva az S,S-izomer szennyező eltávolítására. A kívánt S,R-izomer eluálására az oldószerrendszert kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:10:1:0,5 arányú elegyére változtatjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékot feloldjuk 2%-osvizesecetsavoldatban,millipórusos szűrőn szűrjük és liofilizáljuk, így 0,15 g cím szerinti sót kapunk halványsárga por alakjában, amelynek olvadáspontja 110-115 ”C; [ű]d= -32,75° (c=0,4, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, metanol és kloroform 1:9 arányú elegyével futtatva Rf= 0,29. 18. példa N-{(S)-l-[hidroxi-(lH-imidazol-4-il)-metil]-3- (metil-butil)}-Na- {N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonü]-L-fenil-alanü}-L-hisztidinamid 0,3 acetát sója a) l-[(fenil-metoxi)-metil]-2-(fenil-tio)-lH-imidazol 1,88g(lOmillimól) l-/(fenil-metoxi)-metil/-lH- imidazol 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -60 'C-on argonatmoszférában hozzácsöpögtetünk 3,8 ml 2,6 n hexános n-butil-lítium oldatot. Az oldatot 2 órát keverjük, majd hozzácsöpögtetjük 1,88 g (10 millimól) difenil-szulfid oldathoz -60 °C-on és az elegyet -50-----60 'C-on keverjük 2 órát. Szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 20 ml telített ammónium-klorid oldatot, a nyersterméket kétszer 200 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökken te 11 nyomáson besűrítjük. 120 g LPS-1 szilikagélen pillanatkromatografálva, hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluálva 2,2 g l-[(fenil-metoxi)-metil]-2-(fenil-tio)lH-imidazolt kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével futtatva Rf- 0,21. b) [(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil ]-N-metoxi-N - metil-L-leucinamid 10 g (40 millimól) N-/(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil/-L-leucin-hidrátot feloldunk feleslegben alkalmazott toluolban és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml tetrahidrofuránban és egyszerre hozzáadunk 7,8 g (48 millimól) karbonildiimidazolt. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd hozzáadunk 4,3 g (44 millimól) O.N-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 6,2 ml (44 millimól) trietü-amint. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órát, majd feleslegben alkalmazott 1 n sósavoldatba öntjük, az elegyet etilacetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumokat egyszer 1 n sósavoldattal és kétszer telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük, így 9,3 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában; [a]n- -25,2” (c= 1,6, metanol). 33 c) (S)-{3-metil-l -[(3-/(fenü-metoxi)-metil/-2- (fenil-tio)-3H-imidazol-4-il/-karbonü]-butil}-kar baminsav-1,1 -dimetil-észtere Lítium-diizopropilamid oldatot készítünk in situ úgy, hogy 1,2 ml (8,4 millimól) diizopropü-amin 24 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -60 ”C- on argonatmoszférában 15 perc alatt hozzácsöpögtetünk 3,2 ml 2,6 n hexános n-butü-lítiumot. Az elegyhez -50 ”C-on hozzácsöpögtetjük 2,36 g (8 millimól) a) lépés szerinti termék 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és -78 ”C-on keverjük 10 per ig. Ezután -60 ”C-on hozzáadjuk 1,08 g (3,9 millimól) b) lépés szerinti termék 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és addig keverjük, amíg a reakcióelegy hőmérséklete eléri a 0 °C-ot (40 perc). A reakcióelegyet ezután 10 ml telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával megbontjuk és 400 ml éterrel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, telített ammónium-klorid oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A nyersterméket pillanatkromatográfiával tisztítjuk 480 g LPS-1 szilikagélen, hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyével eluálva, így 1,03 g cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 86-89 ”C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével futtatva Rf - 0,73. d) (S)-{3-metil-l-[(3-/(fenil-metoxi)-metil/-3H- imidazol-4-il)-karbonil]-butil}-karbaminsav 1,1- dimetil-etil-észtere 0,61 g (1,02 millimól) c) lépés szerinti terméket feloldunk 10 ml metanolban és az oldatot atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük egy éjszakán át 0,5 g 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor alkalmazásával. A reakcióelegyet Celite-en szűrjük, hozzáadunk újabb 0,5 g katalizátort és további 12 órát hidrogénezzük. Ezután Celite-en szűrjük és 60 g LPS-1 szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán 2:3 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson besűrítjük, így 0,38 g cím szerinti terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével futtatva Rf= 0,45. e) (S)-{3-metil-1 -[(3-/(fenil-metoxi)-metil/-3H- imidazol-4-il)-hidroxi-metil]-butil}-karbaminsav 1,1 -dimetil-etil-észtere 0,16 g (0,4 millimól) d) lépés szerinti termék 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on argonatmoszférában hozzácsöpögtetünk 1,6 ml (1,6 millimól) 1 mólos tetrahidrofurános lítium-trietilbór-hidrid oldatot. 30 perc múlva 0 °C-on hozzácsöpögtetünk 2 ml 0,5 mólos sósavoldatot, az elegyet 200 ml éterrel hígítjuk, majd vízzel és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 0,21 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot egy éjszakán át keverjük metanol és kloroform 1:1 arányú elegyének 50 ml-ében 3 g Merck szilikagéllel, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A nyersterméket 100 g LPS-1 szilikagélen kromatografál juk 5K% metanol-kloroform oldószerrendszer alkalmazásával. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 0,16 g cím szerinti 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
