203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B észtert kapunk viszkózus olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, metanol és kloroform 1:20 arányú elegyével futtatva Rf= 0,22. f) a-[(S)-l-amino-3-(metü-butü)]-3-[(fenil-metoxi)-metil]-3H-imidazol-4-metanol 0,11 g (0,26 millimól) e) lépés szerinti termék 2 ml diklór-metánnal és 2 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 30 percig 10 °C-on és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Areakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd acetonitrilből háromszor besűrítjük, így 2,5 M trifluor-ecetsavat tartalmazó cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis a C28H35N3O4S összegképlet alapján: számított: C: 44,90, H: 4,71, N: 7,14%, talált: C: 44,50, H: 4,80, N: 7,04%. g) N-{(S)-1 -[hidroxi-(3 -/ (f enil-metoxi)-metil/- 3H-imidazol-4-il)-metil]-3-(metü-butü)}- Na-{N[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-3’-[ (fenil-metoxi)-metUj-L-hisztidinamid 0,26 millimól f) lépés szerinti nyers 2,5 M trifluor-ecetsavas só termék 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on argonatmoszférában hozzáadunk 0,11 ml (0,52 millimól) diizopropil-etilamint, majd 135,9 g (0,26 millimól) N-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-l’-[(feniI- metoxi)-metil]-L-hisztidint, 135,2 mg (0,26 millimól) diciklohexil-karbodiimidet. 1 óra múlva az elegyhez hozzáadunk 15 mg (0,12 millimól) dimetilamino-piridint. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson besűrítjük, feloldjuk 150 ml etil-acetátban és szűrjük. A szűrletet fele térfogatú telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfátfölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 0,17 g nyersterméket kapunk. Ezt kétszer pillanatkromatografáljuk, egyszer 80 g Merck szilikagélen, majd 80 g LPS-1 szilikagélen, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 100:10:0,2 arányú elegyét alkalmazva oldószerrendszerként, így 60 mg cím szerinti amidot kapunk (3:7 izomerarány). h) N-{(S)-1 -[hidroxi-( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-3-metil-butil}-Na- (N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanü}-L-hisztidinamid 0,3 acetát sója 61 mg (0,74 millimól) g) lépés szerinti terméket feloldunk 4 ml metanolban, 0,5 ml vízben és 0,15 ml 1 n sósavoldatban, és az oldatot egy éjszakán át hidrogénezzük 40 mg 20%-os szénhordozós palládiumhidroxid katalizátor alkalmazásával. A reakcióelegyet Celite-en szűrjük, csökkentett nyomáson besűrítjük és 30 g Merck szilikagélen kromatografáljuk kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, így 27,5 mg terméket kapunk. A kapott anyag egy részét etil-acetátban feloldjuk és az oldatot vízzel keverjük. A szerves fázist besűrítjük, így 12,1 mg cím szerinti acetát sót kapunk, amelynek izomeraránya körülbelül 1:4; olvadáspontja 113-128 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,19. 19. példa (1S,2R)-Na- {N-[Na-(ciklobutil-karbonil)-L-li-35 zil]-L-fenil-alanil}-N -[ 1 -(ciklohexil-metil)-2-hid roxi-2-(lH-imidazol-2-ü)-etil]-L-hisztidinamid 3.3- hidrokloridja a) (lS,2R)-N“-[N-/Na-(ciklobutil-karbonü)-6’(/fenil-metoxi/-karbonil)-L-lizil]-L-fenü-alaniI}N-{ 1 -(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-[ 1 -(/fenü-me toxi/-metil)-lH-imidazol-2-il]-etil}-3’-[(fenü-me toxi)-metil]-L-hisztidinamid 700 mg (1,93 millimól) Na-(ciklobutü-karbonil)- 6-[(fenil-metoxi)-karbonü]-L-lizin, 1,72 g (1,95 millimól) 13a) példa szerinti trihidroklorid só termék és 325 mg (2,12 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0 °C-on argonatmoszférában hozzáadunk 586 mg (5,79 millimól) N-metü-morfolint és 398 mg (1,93 millimól) diciklohexil-karbodiimidet. Areakcióelegyet bedugaszolt lombikban hűtőszekrényben tartjuk 3 napig, majd szűrjük, etil-acetáttal hígítjuk, háromszor 15 ml vízzel, 15 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulf át fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 2,12 g nyersterméket kapunk, amelyet metanol és etü-acetát elegyéből átkristályosítva 1,2 g cím szerinti terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 146- 162 °C (bomlik); [a]D= -14,5°(c-0,5, metanol). b) (1S,2R)-N -{N-[Na-(ciklobutil-karbonil)-L- lizil]-L-fenil-alanil}-N-[l-(ciklohexil-metil)-2-hi droxi-2-(lH-imidazol-2-il)-etil]-L-hisztidinamid 3.3- hidrokloridja 1,05 g (0,952 millimól) a) lépés szerinti termék, 476 mg (9,52 millimól) hidrazin-hidrát és 300 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor 50 ml metanollal készített oldatát hidrogénatmoszférában keverjük 24 órát. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a metanol eltávolítására besűrítjük és 2,63 ml 1 n vizes sósavoldatot tartalmazó 25 ml vízben újra feloldjuk. Liofilizálással 756 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 174-187 °C; [<x]d= -30,0° (c- 0,5, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, n-butanol, piridin, ecetsav és víz 4:1:1:1 arányú elegyével futtatva Rf=0,48. 20. példa (1 S,2R)-N-[ 1 -(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2- (1 H-imidazol-2-il)-etil]-Na- [ 1 -oxo-3-fenil-2-(fenil-metil)-propil]-L-hisztidinamid 2,2-trifluoracetátsója a) 2,2-Bisz(fen il-metil)-propándikarbonsav-dietilészter 2,0 g (50 millimól) nátrium-hidrid (60%-os ásványolajos diszperzióban) 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 5 perc alatt hozzácsöpögtetünk 8,6 ml (50 millimól) benzil-malonsavdietil-észtert. Gázfejlődést észlelünk. Az adagolás befejezése után az elegyet a visszaf olya tás hőmérsékletére hevítjük 10 percre, majd 25 °C-ra hűtjük. 10 perc alatt hozzácsöpögtetjük 6,5 ml (55 millimól) benzil-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet 20 órát keverjük 25 °C-on argonatmoszférában. Ezután hozzáadunk 100 ml (100 millimól) 1 n sósavoldatot és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, víz36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
