203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B punk; [cx]d- -23,8’ (c- 2, metanol). c) (lS,2R)-N-{l-(cildohexil-metil)-2-hidroxi-2- [l-(/fenil-metoxi/-metil)]-lH-imidazol-2-il}-NÍI[N-(4-morfolinil-karbonil)-L-fenil-alanil]-3’-[(fe nil-metoxi)-metil]-L-hisztidinamid 1,49g (2,0millimól) lie) példa szerinti termék, 612 mg (2,20 millimól) b) lépés szerinti termék és 337 mg (2,20 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 8 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0 °C- on hozzáadunk 0,84 ml (6,0 millimól) trietil-amint és 435 mg (2,20 millimól) diciklohexil-karbodiimidet. A kapott elegyet 18 órát keverj ük, ezalatt25 °C- ra melegszik, majd szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük. A maradékot Merck szilikagélen pillanatkromatografáljuk etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 100:20:6:11 arányú elegyével eluálva, így főtermékként 1,42 g cím szerinti hisztidinamidot kapunk; [a]D- -15,3° (c- 0,9, metanol). d) (1 S,2R)-N-[ 1 -(ciklohexil-metil)-2-h idroxi-2- (lH-imidazol-2-il)-etil]-Na -[N-(4-morfolinil-karbonil)-L-fenil-alanil]-L-hisztidinamid trifluoracetát sója 1,4 g (1,6 millimól) c) lépés szerinti tennék, 3,55 ml (3,55 millimól) 1,0 n sósavoldat és 300 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor 25 ml metanollal készített elegyét hidrogénatmoszférában keverjük 18 órát, majd szűrjük és besűrítjük. Az 1,7 g maradékot preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (20x500 mines, YMC S15 ODS oszlop, 1% trifluor-ecetsavat tartalmazó 56%-os vizes metanol 25/perc sebességgel, az UV-abszorbanciát 215 nm-en követjük) tisztítjuk. A főterméket tartalmazó frakciókat (retenciós idő 22 perc) egyesítjük és besűrítjük. A maradékot vízből liofilizáljuk, így 850 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja (76 °C) 89-112 ’C; [oc]d= -38,l*(c- 0,935, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 40:20:6:11 arányú elegyével futtatva Rf= 0,19. 16. példa (1S,2R)-Na-{N- [(4-metil-l-piperazinil)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-[l-(ciklohexil-metil)-2-hid roxi-2-(lH-imidazol-2-il)-etil]-L-hisztidinamidtrihidroklorid a) N-[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil]-L-fenilalanin-metilészter 3,44 g (10 millimól) N-/(4-nitro-fenoxi)-karbonil/-L-fenil-alanin-metilészter 40 ml toluollal készített oldatát a visszafolyatás hőmérsékletére hevítjük és a meleg oldathoz hozzáadunk 1,4 ml (12,5 millimól) 1-metil-piperazint. Az elegyet 3 órát keverjük, ezalatt 25 ’C-ra hűl, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot feloldjuk etil-acetátban és vizes kálium-karbonát oldattal mossuk. A 3,85 g maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, így 2,33 g N-[(4-metü-l-piperazinil)-karbonil]-L-fenil-alanin-metilésztert kapunk piszkosfehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 137— 138 °C; [a]D- -35,9’(c- 1,metanol). b) N-[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil]-l-fenil-29 alanin 2,29 g (7,5 millimól) a) lépés szerinti metilészter 12 ml metanollal készített oldatát és 8,25 ml (8,25 millimól) 1,0 n nátrium-hidroxid oldatot 3 órát keverünk 25 °C-on, ezután a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot fölöslegben alkalmazott 1,0 n sósavoldattal megsavanyítjuk és kationcserélő oszlopra (100 ml-es ágy AG 50 W-X2 gyantával) visszük. Az oszlopot addig eluál juk, amíg az eluátum már nem savas, ezután 2%-os vizes piridinoldattal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és besűrítjük. Az 1,0 g maradékot a visszafolyatás hőmérsékletére melegített etilacetáttal triturálva kristályosítjuk, így 860 mg N[(4-metil-1 -piperazinil)-karbonil]-L-fenil-alanint kapunk kristályos szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 130-132 ’C. c) (1 S,2R)-N -{N-[(4-metil-1 -piperazinil)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{l-(ciklohexil-metil)-2-h idroxi-2-[ 1 -(/f enil-metoxi/-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-3’-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidinam id 1,5 g (2,0 millimól) lie) példa szerinti termék, 337 mg (2,2 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 690 mg (2,2 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 690 mg (2,2 millimól) b) lépés szerinti termék 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 ’C- on hozzáadunk 0,92 ml (6,6 millimól) trietil-amint és 453 mg (2,2 millimól) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 18 órát keverjük 25 °C-on, majd szűrjük. A szűrlethez etil-acetátot adunk, az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és besűrítjük. A maradékot 150 g Merck szilikagélen pillanatkromatografáljuk kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 100:12,5:0,25 arányú elegyével eluálva, így főtermékként 600 mg cím szerinti hisztidinamidot kapunk; [ot]D*= -21,5’ (c- 1, metanol). d) (1 S,2R)-Na-{N-[(4-metil-1 -piperazinil)-karbon il]-L-f enil-alanil}-N-[ 1 -(ciklohexil-metil)-2- hidroxi-2-(lH-imidazol-2-il)-etil]-L-hisztidinam id-trihidroklorid 563 mg (0,64 millimól) c) lépés szerinti termék, 125 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor, 2,12 ml (2,12 millimól) 1,0 n sósavoldat és 20 ml metanol elegyét lassú hidrogénáramban hidrogénezzük 20 órát, majd szűrjük és besűrítjük. A maradékot vízben oldjuk, feszénen szűrjük és liofilizáljuk, így 442 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 178-202 °C; [a]D= -54,4° (c= 0,97, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 100:25:1 arányú elegyével eluálva Rf- 0,39. 17. példa (1 S,2R)-N-[ 1 -(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(2 -tiazolil)-etil]-Na~ (N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil J-L-fenil-alanil}-L-hisztidinamid 0,5 acetát sója a) (S)-a-{[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}ciklohexán-propánsav 120 g (0,452 mól) N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanin 11 abszolút etanollal készített oldatához hozzáadunk 5 g platina-oxid katalizátort. Az elegyet Parr redukáló készülékbe helyezzük 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
