203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B (175 °C) 178-185 °C; [a]p- -21,T (c=0,9, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 40:20:6:11 arányú elegyével futtatva Rf- 0,27. 13. példa N-{(S)-2-ciklohexil-1 -[(R)-hidroxi-( lH-imida zol-2-il)-metil]-etil}-Na- [N-(ciklopentü-karbonil)-L-fenü-alanil]-L-hisztidinamid-dihidroklorid a) N-(L-fenü-alanil)-N-{(lS,2R)-2-ciklohexül-[hidroxi-(l-/(fenil-metoxi)-metil/-lH-imidazol -2-il)-metU]-etU}-3’-[(fenil-metoxi)-metil]L-hiszt idinamid trihidroklorid sója 7,63 g (9,0 millimól) 7a) példa szerinti hisztidinamid 325 ml etil-acetáttal készített oldatát argonatmoszférában jeges vizes fürdőn lehűtjük, majd hidrogén-klorid gázzal telítjük. Az elegyet tartalmazó lombikot bedugaszoljuk és hidegen keverjük 30 percig, majd a fürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk 25 °C-ra melegedni 60 perc alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a színtelen szilárd terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, íg y7,64 g cím szerinti nyers trihidroklorid sót kapunk. b) N-{(S)-2-ciklohexil-l-[(R)-hidroxi-(l-/(fenilmetoxi)-metil/-lH-imidazol-2-il)-metil]-etil}-Na[N-(cildopentU-karbonil)-L-fenií-alanil]-3’-[(fenil -metoxi)-metil]-L-hisztidinamid 1,34 g (1,5 millimól) a) lépés szerinti trihidroklorid só, 252 mg (1,65 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 0,18 ml (1,65 millimól) cildopentán- ' karbonsav oldatához hozzáadunk 0,63 ml (4,5 millimól) trietil-amint és 340 mg (1,65 millimól) dicildohexil-karbodiimidet. A kapott elegyet 18 órát keverjük 25 °C-on, majd szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük. Az 1,25 g maradékot Merck szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 80:20:6:11 arányú elegyével eluálva, így főtermékként 800 mg cím szerinti hisztidinamidot kapunk; [a]D- -8,1' (c- 1,04, metanol). c) N-{(S)-2-ciklohexil-1 -[(R)-hidrox-( 1 H-imidazol-2-il)-metil]-etil}-Na -[N-(ciklopentil-karbonil)-L-fenil-alanil]-L-hisztidinamid-dihidroklorid 740 mg (0,87 millimól) b) lépés szerinti tennék, 150 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor és 1,0 n sósavoldat 30 ml metanollal készített elegyét lassú hidrogénáramban hidrogénezzük 18 óra hosszat. Az elegyet ezután szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és liofilizáljuk, így a cím szerinti dihidrokloridot kapjuk, amelynek olvadáspontja (155 °C) 174-177 °C. [oí]d= -28,8° (c- 0,97, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 40:20:6:11 arányú elegyével futtatva Rf- 0,25. 14. példa N-{(S)-2-ciklohexil-1 -[(R)-hidroxi-( 1 H-imida zol-2-ü)-metü]-etil}-Na- [N-(3,3-dimetil-l -oxobutil)-L-fenil-alanil]-L-hisztidinamid-dihidroldor id a) N-{(S)-2-ciklohexil-l-[(R)-hidroxi-(l-/(fenilmetoxi)-metil/-lH-imidazol-2-il)-metil]-etil}-Na[N-(3,3-dimetil-l-oxo-butil)-L-fenil-alaniI]-3’-[(f 27 enil-metoxi)-metil]-L-hisztidinamid 1,34 g (1,5 millimól) 13a) példa szerinti hidroldorid só, 252 mg (1,65 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 0,21 ml (1,65 millimól) 3,3-dimetil-butánsav 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,63 ml (4,5 millimól) trietilamint, majd 340 mg (1,65 millimól) diciklohexükarbodiimidet. A kapott elegyet 18 órát keverjük, ezalatt 25 °C-ra melegszik, majd szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük. Az 1,23 g maradékot 150 g Merck szilikagélen pülanatkromatografáljuk etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 80:20:6:11 arányú elegyével eluálva, így főtermékként 730 mg cím szerinti hisztidinamidot kapunk; [ot]D= -11,5° (c= 1, metanol). b) N-{(S)-2-ciklohexil-l-[(R)-hidroxi-(lH-imidazol-2-il)-metil]-etil}-Na-[N-(3,3-dimetÍl-l-oxobutil)-L-fenil-alanil]-L-hisztidinamid-dihidroklor id 660 mg (0,8 millimól) a) lépés szerinti termék, 150 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor és 1,7 ml (1,7 millimól) 1,0 n sósavoldat 20 ml metanollal készített elegyét lassú hidrogénáramban hidrogénezzük 24 órát. Az elegyet ezután szűrjük és szárazra pároljuk. Az 540 mg maradékot vízben oldjuk és hozzáadunk 50 mg aktívszenet. A kapott elegyet szűrjük és liofilizáljuk, így a cím szerinti dihidrokloridot kapujuk, amelynek olvadáspontja 158-184 °C; [a]D- -32,4° (c-0,79, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 40:20:6:11 arányú elegyével futtatva Rf- 0,27. 15. példa (1 S,2R)-N-[ 1 -(ciklohexil-metü)-2-hidroxi-2 (lH-imidazol-2-il)-etil]-Na -[N-(4-morfolinil-karbonil)-L-fenil-alanil]-L-hisztidinamid trifluoracetát sója a) N-(4-morfolinil-karbonil)-L-fenil-alanin-metilészter 3,44 g (10 millimól) N-[(4-nitro-fenoxi)-karbonilj-L-fenil-alanin-metilészter oldatához hozzáadunk 1,1 ml (12,5 millimól) morfolint. A kapott elegyet 2 órát keverjük 25 °C-on, majd 5 órát 100 °C-on, ezt követően csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot feloldjuk etil-acetátban és az oldatot telített kálium-karbonát oldattal mossuk, amíg a mosófolyadék színtelen nem lesz. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 2,3 g N-(4-morfolinil-karbonil)-L- fenil-alanin-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 88-91 °C; [ot]D- -30,8° (c- 0,6, metanol). b) N-(4-morfolinil-karbonil)-L-fenil-alanin 2,3 g (7,8 millimól) a) lépés szerinti metilészter termék és 8,6 ml (8,6 millimól) 1 n vizes nátriumhidroxid oldat 12 ml metanollal készített elegyét 5 órát keverjük 25 °C-on, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot vízben oldjuk és etilacetáttal mossuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük, így 2,2 g N-(4-morfolinil-karbonil)-L-fenü-alanint ka-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
