203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B ’-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidinamid 3,88 g (5,53 millimól) d) lépés szerinti termék 200 ml etil-acetáttal készített oldatát jeges fürdőn 0 “C-ra hűtjük és az oldaton 30 percig hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át. A kapott elegyet ezután 2,5 órát keverjük, ezalatt 25 “C-ra melegszik, ezt követően kis térfogatúra sűrítjük be. A kapott fehér csapadékot összegyűjtve 3,33 g cím szerinti amidot kapunk fehér por alakjában, amelynek olvadáspontja 143-157 "C; [a]D-+18,4° (c- 1,0, metanol). f) N-{(S)-2-ciklohexil-1 -[(R)-hidroxi-( 1 -/(fenilmetoxi)-metil/-lH-imidazol-2-il)-metil]-etil}-Na[N-(pirrolidino-karbonil)-L-fenil-alanil]-3’-[(feni l-metoxi)-metil]-L-hisztidinamid 577 mg (2,2-millimól) N-(l-pirrolidino-karbonil)-L-fenil-alanin, 337 mg (2,2 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 1,47 g (2,0 millimól) e) lépés szerinti L-hisztidinamid termek 8 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez hozzáadunk 0,84 ml (6,0 millimól) trietil-amint, majd 453 mg (2,2 millimól) dicildohexil-karbodiimidet. A kapott elegyet egy éjszakán át keverjük, ezalatt 25 ‘C-ra melegszik. Ezután szűrjük és a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük. Az 1,7 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 81:20:6:11 arányú elegyével eluálva, így főtermékként 1,46 g cím szerinti terméket kapunk; [a]D= - 14,2° (c= 0,8, metanol). g) N-{(S)-2-ciklohexil-l-[(R)-hidroxi-(lH-imidazol-2-il)-metil]-etil}-Na- [N-(pirrolidino-karbonil)-L-fenil-alanil]-L-hisztidinamid-dihidroklorid 1,41 g (1,60 millimól) f) lépés szerinti termék, 3,36 ml (3,36 millimól) 1 n sósavoldat és 300 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor 25 ml metanollal készített elegyét hidrogénáramban keverjük 24 órát. Ezután szűrjük, besűrítjük és a maradékot vízből liof ilizáljuk, így 1,0 g cím szerinti terméket kapunk vattaszerű fehér por alakjában, amelynek olvadáspontja (168 *C) 175— 180 °C; [a]D- -44,8’ (c= 0,9, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 40:20:6:11 arányú elegyével futtatva Rf-0,28. 12. példa N-{(S)-2-ciklohexil-l-[(R)-hidroxi-(lH-imida zol-2-il)-metil]-etil}-Na- {N-[(/l,l-dimetil-etil/amino)-karbonü]-L-fenil-alanil}-L-hisztidinamid -dihidroklorid a) N-[(4-Nitro-fenoxi)-karbonil]-L-fenil-alanin-metil-észter 2,15 g (10 millimól) L-fenil-alanin-metilészterhidroklorid 40 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához -30 ”C-on hozzáadunk 2,2 ml (20 millimól) N-metil-morfolint, majd 2,01 g (10 millimól) klór-hangyasav-(4-nitro-feniI)-észtert. A kapott elegyet -30 °C-on keverjük 15 percig, majd 25 “C- on 15 percig, ezután 1 n sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és besűrítjük. A 2,96 g maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, így 1,22 g cím szerinti észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 130-131 °C; [ű]d= +88“ (c- 1,5, kloroform). Az anyalúgot 90 g 25 szilikagélen kromatografáljuk, benzol és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva, így további 760 mg terméket kapunk. b) N-{[(1,1 -dimetil-etil)-amino]-karbonü}-L-fenil-alanin-metilészter 0,56 ml (5,4 millimól) 1,1-dimetil-etil-amint hozzáadunk 1,48 g (4,3 mülimól) a) lépés szerinti tennék 21 ml toluollal készített 0 “C-os oldatához. A kapott elegyet 24 órát keverjük, ezalatt 25 *C-ra melegszik, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot feloldjuk etil-acetátban és az oldatot 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített kálium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szűrjük és a szűrletet vizes kálium-karbonát oldattal mossuk, míg a mosófolyadék színtelen nem lesz. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. Az 1,17 g maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 850 mg cím szerinti észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 84-86 “C; [a]D= +24,4“ (c= 0,9, metanol). c) N-{[(l,l-dimetil-etil)-amino]-karbonil}-L-fenil-alanin 838 mg (3,0 millimól) b) lépés szerinti metilészter termék és 3,3 ml (3,3 millimól) 1 n vizes nátriumhidroxid oldat 3 ml metanollal készített elegyét 2 óra hosszat 25 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot feloldjuk vízben és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és besűrítjük, így 603 mg cím szerinti terméket kapunk; [cc]d- +39,6“ (c- 0,7, metanol). d) N-{(S)-2-ciklohexil-1 -[(R)-hidroxi-(l -/(fenilmeíoxi)-metil/-lH-imidazol-2-il)-metil]-etil}-Na{N-/(/l,l-dimetil-etil/-amino)-karbonil/-L-fenil-a lanil}-3’-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidinamid 1,47 g (2,0 millimól) 1 le) példa szerinti termék, 582 mg (2,20 millimól) c) lépés szerinti termék és 337 mg (2,20 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 8 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0 *C- on hozzáadunk 0,84 ml (6,0 millimól) trietil-amint és 453 mg (2,20 millimól) diciklohexil-karbodiimidet. A kapott elegyet egy éjszakán át keverjük, ezalatt 25 “C-ra melegszik, majd szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük. A maradékot Merck szilikagélen pillanatkromatografáljuk etil-acetát, piridin, ecetsav és víz 80:20:6:11 arányú elegyével eluálva, így főtermékként 1,48 g cím szerinti amidot kapunk; [a]D- -3,5“ (c= 9, metanol) e) N-{(S)-2-ciklohexil-1 -/(R)-hidroxi-( 1 H-imidazol-2-il)-metil-etil}-N“ -{N-[(/l,l-dimetil-etil/amino)-karbonil]-L-fenil-alanil}-L-hisztidinamid -dihidroklorid 1,43 g (1,69 millimól) d) lépés szerinti termék és 300 mg 20%-os szénhordozós palládiumkatalizátor elegyél hidrogénáramban keverjük 24 órát, majd szűrjük és besűrítjük. A maradékot vízből liofilizáljuk, így 1,064 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
