203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B til]-3-metil-butil}-r-(2,4-dinitro-fenil)-L-hisztid mamid 510 mg (0,84 millimól) b) lépés szerinti (R) hidroxi izomer tennék 25 ml etil-acetáttal készített oldatát jeges vizes fürdőn hű tjük és száraz hidrogén-klorid gázzal telítjük. Az elegyet 60 percig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 436 mg 1 ’-(2,4-dinitro-fenil)-N-{(S)-1 -[(R)-hidroxi-(2-tiazolü)-metü]-3-metil-butil}-L-hisztidinam id-hidrokloridsót kapunk. A kapott 436 mg (0,46 millimól) nyers hidrokloridsót, 122 mg (0,46 millimól) N-[(l,l-dimetoxietoxi)-karbonil]-L-fenil-alanint és 70 mg (0,46 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot 10 ml tetrahidrofuránban keverünk argonatmoszférában, 0 “C-ra hűtjük és 118 mg (1,15 millimól) N-metilmorfolinnal, majd 95 mg (0,46 millimól) dicildohexil-karbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni egy éjszakán át, majd szűrjük, és etil-acetáttal és éterrel hígítjuk. A szerves extraktumot vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 360 mg nyersterméket kapunk. Ezt a terméket pillanatkromatografáljuk 40 mg LPS-1 szilikagélen, kloroform és metanol 20:1 arányú elegyével eluálva, így 250 mg cím szerinti amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 100-115 “C; [a]o= +25,5“ (c- 1, kloroform). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével futtatva Rf= 0,32. d) Na-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenü-alanil}-N-{(S)-l-[(R)-hidroxi-(2-tiazolil)-meti l]-3-metü-butü}-L-hisztidinamid acetát sója 243 mg (0,324 millimól) c) lépés szerinti termék 3 ml dimetü-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában hozzáadunk 1,15 g (12,5 millimól) merkaptoecetsavat. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 40 ml etil-acetát és 20 ml éter elegyébe extraháljuk, hétszer 10 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, háromszor 10 ml vízzel és konyhasóoldattal mossuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 0,26 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 25 g LPS-1 szilikagélen pillanatkromatografáljuk kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:15:1:0,5 arányú elegyével eluálva, így 112 mg terméket kapunk. A kapott anyagot feloldjuk 20 ml 0,5%-os vizes ecetsavoldatban, millipórusos szűrőn szűrjük és liof ilizáljuk, így 99 mg cím szerinti acetátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 89-115 °C; [a]D- -30,2° (c- 0,5, metanol), Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:15:1:0,5 arányú elegyével f uttatva Rr- 0,21. 11. példa N-{(S)-2-ciklohexil-1 -[(R)-hidroxi-( 1 H-imida zol-2-ü)-metil]-etil}-Na -[N-pirrolidino-karbonil)L-fenü-alanü]-L-hisztidinamid-dihidroklorid a) N-(l-Pirrolidino-karbonil)-L-fenil-alaninmetilészter 3,34 ml (40 mülimól) pirrolidin 200 ml metilénkloriddal készített oldatához -30 “C-on, argonat23 moszférában gyorsan hozzácsöpögtetünk 11 ml (100 millimól)N-metil-morfolint és 101 ml (80millimólnak megfelelő) 12%-os benzolos foszgénoldatot. A kapott elegyet 1 órát keverjük -30 “C-on, majd további 1 órát keverjük, ami alatt 25 °C-ra melegszik, ezt követően az elegyet 25 “C-on csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot újra feloldjuk metilén-kloridban és hozzáadunk 13,2 ml (120 millimól) N-metil-morfolint, ezt követően 8,63 g (40 millimól) L-fenil-alanin-metilészter-hidrokloridot. Az elegyet 1 éjszakán át keverjük argonatmoszférában 25 “C-on, ezután szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel, 1 n sósavoldattal és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és besűrítjük. A maradékot 300 merek szilikagélen kromatografáljuk benzol és ecetsav 6:1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat (Rf- 0,4) egyesítjük és besűrítjük. Az 1,5 g maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 1,19 g N-(l-pirrolidinokarbonil)-L-fenil-alanin-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 93-95 “C; [a]D- -19,4“ (c- 1, metanol). b) N-( 1 -pirrolidino-karbonil)-L-fenil-alanin 1,187 g (4,3 millimól) a) lépés szerinti metilészter termék, 5,15 ml (5,15 millimól) 1 n vizes nátriumhidroxid oldat és 17 ml metanol elegyét 25 “C-on keverjük 4 óra hosszat, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékhoz 1 n sósavoldatot és etilacetátot adunk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük, így a cím szerinti terméket kapjuk; [a]D= -12,8“ (c= 1, metanol). c) (aR,ßS)-ß-amino-a-{l-[(fenil-metoxi)-metil]-lH-imidazol-2-il}-ciklohexán-propanol A 6d) példa szerinti lassan mozgó izomer észter 3,92 g-jának (8,83 millimól) 200 ml etil-acetáttal készített oldatát 0 “C-ra hű tjük és az oldaton 30 percig hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át. Az elegyet ezután 3,5 órát keverjük, ezalatt szobahőmérsékletre melegszik, majd csökkentett nyomáson besűrítjük, így 3,56 g cím szerinti terméket kapunk fehér por alakjában. d) [(1,1 -DimetiI-etoxi)-karbonil]-N-{( 1S,2R)(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-[l-/(fenil-metoxi) -metil]-lH-imidazol-2-il}-3’-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidinamid 3,06 g (7,35 millimól) c) lépés szerinti termék, 1,13 g (7,35 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 2,76 g (7,35 millimól) N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-l-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,06 ml (14,7 millimól) trietil-amint és 1,52 g (7,35 millimól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 18 órát keverjük 25 °C-on, majd szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és besűrítjük. A 4,92g maradékot Merck szilikagélen kromatografáljuk, etilacetát, piridin, ecetsav és víz 80:20:6:11 arányú elegyével eluálva, így főtermékként 3,98 g cím szerinti amidot kapunk; [ol]d= -6,1“ (c- 1,8 metanol). e) N-{(lS,2R)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2- [l-(/fenil-metoxi/-metil)-lH-imidazol-2-il]-etil}-3 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
