203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B b) N-{(lS)-l-(ciklohexü-metil)-2(R)-hidroxi-2- [1 -(/fenil-metoxií-metil) -lH-imidazol-2-il]-etil}Na-{N-[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]- L-fenil-alanil}-glicinamid Az a) lépésben kapott etilészter 1,05 g-jának (3,0 millimól) 12 ml tctrahidrofuránnal készített oldatát 3,1 ml (3,1 millimól) 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. A hidrolízis szobahőmérsékleten 2 óra alatt teljesen lezajlik. Az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban és 30 ml éterrel extraháljuk. Némi nátriumsó csapódik ki, ezt kiszűrjük és elválasztjuk a kétfázisú rétegtől. Az éteres réteget kidőljük. A vizes réteget óvatosan megsavanyítjuk pH- 5,0, majd végül pH- 2,5 értékig, és háromszor 20 ml etü-acetáttal újra extraháljuk. A kicsapódott nátriumsót vízben felvesszük, a vizes oldatot megsavanyítjuk pH- 2,5 értékig és háromszor 20 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, így 599 mg N-{N-[( 1,1 -dimetü-etoxi)-karbonil]-L-fenil -alani l}-glicint kapunk. A kapott savhoz hozzáadunk egy kevés anyaggal végzett másik reakcióban előállított továbi savmennyiséget, s az így nyert 644 mg (2,0 millimól) sav, valamint 887 mg (2,0 millimól) 6d) példa szerinti lassan mozgó izomer észter 8 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez 0 °C-on hozzáadunk 306 mg (2,0 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot, 731 pl (4,2 millimól) diizopropil-etil-amint és végül 420 mg (2,0 millimól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 2 órát 0 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Akivált diciklohexü-karbamidot másnap kiszűrjük, és a szűrletet besűrítjük. A maradékot felvisszük 75 ml etilacetátban és kétszer 25 ml etil-acetáttal, majd kétszer 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ezt követően 25 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük, így 838 mg nyersterméket kapunk. Ismételt kromatográfiás tisztításokkal (szilikagélen, kloroform és metanol 19:1 arányú elegyével eluálva) 113 mg cím szerinti amidot kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol és ecetsav 9:1:1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,3. c) N-[( 1S)-1 -ciklohexil-metil)-2(R)-h idroxi -2- (lH-imidazol-2-U)-etil]-Na- {-N-[( 1,1 -dimetiletoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-glicinamid acetát sója Oldalcsöves lombikba bemérünk 100 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátort és a lombikot ballonból hidrogénnel átöblítjük. Beöntjük a b) lépésben kapott glicinamid 113 mg-jának (0,2 millimól) 2 ml metanollal készített oldatát, majd egymás után 6 ml metanolt, 2 ml vizet és 145 pj 10%-os vizes sósavoldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük néhány napig. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet besűrítjük, így nyersterméket kapunk, amelyből ismételt kromatográfiás elválasztások után (szilikagélen, kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével eluálva) 9,5 mg cím szerinti acetátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 99-100 °C; [a]D= -7,0' (c= 0,1, 21 metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,27. 10. példa N“-{N-[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonü]-L-fenüalanil}-N-{(S)-l-[(R)-hidroxi-(2-tiazolü)-metü]-3 -metil-butil}-L-hisztidinamid acetát sója a) (2S)-2-{[(l, 1 -dimetil-etoxi)-karbonü]-amino}-4-metil-l-(2-tiazolil)-l-pentanol 1,7 g (20 millimól) tiazol 60 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és argonatmoszférában -70 °C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 8 ml 2,5 n hexános nbutil-lítium oldatot. Rövid ideig tartó keverés után szilárd anyag kezd kiválni az oldatból. A reakcióelegyet ezután -50 bC-ra hű tjük és hozzáadjuk 2,2 g (10 millimól) N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L- leucinál 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 90 perc múlva a reakcióelegyet -10 'C-ra melegítjük és 10 ml telített ammónium-klorid oldattal megbontjuk. A reakcióelegyet éterbe extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 1,8 g amidvegyületet kapunk. A terméket kétszer pillanatkromatografáljuk először 100 g, majd 150 g LPS-1 szilikagélen, petroléterésaceton 20:1 arányú elegyével eluálva, így sem tudunk azonban eltávolítani egy kis mennyiségben jelenlevő szennyezőit az együtt eluálódó kívánt diasztereomer termékkeveréktől. Összesen 1,2 g cím szerinti terméket kapunk; vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, petroléter és aceton 4:1 arányú elegyével eluálva Rf- 0,37; [cx]d= -38,6° (c- 1, kloroform). b) [(1,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-1 ’-(2,4-dinitro-fenil)-N-{(S)-l-[(R)-hidroxi-(2-tiazolil)-metil] -3-metil-butil}-L-hisztidinamid Az a) lépésben kapott termék 1,5 g-ját (3,15 mülimól), 1,38 g (3,15 millimól) N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-l’-(2,4-dinitro-fenil)-L-hisztidint és 482 mg (3,15 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot 30 ml tetrahidrofuránban keverünk argonatmoszférában, lehűtjük jeges vizes fürdőn, és 637 mg (6,3 millimól) N-metil-morfolinnal, majd 650 mg (3,15 millimól) diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet jeges fürdőn keverjük 1 óra hosszat, hűtőszekrényben tartjuk egy éjszakán át, majd szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves extraktumot vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 1,82 g nyersterméket kapunk. A terméket 170 g 1PS-1 szilikagélen pillanatkromatografáljuk kloroform és metanol 20:1 arányú elegyével eluálva, így 0,46 g gyorsan mozgó izomert (S), 0,57 g izomerkeveréket és 0,27 g lassan mozgó izomert (R) kapunk. A keverék frakció újra kromatografálásával összesen 0,54 g (S)izomert és 0,80 g cím szerinti amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 82-107 'C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform és metanol 20:1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,15. [a]D+12,7° (c— 1, metilén-ldorid). c) N“-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(S)-l-[(R)-hidroxi-(2-tiazolil)-me-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
