203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B A találmány tárgya eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek új, N-heterociklusos alkoholszármazékai és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületeknek renin-inhibitor hatásuk van. A WO 84/03044. számú nyilvánosságrahozott PCT szabadalmi bejelentésben Jones és munkatársai X-D-E-A-B-Z-W általános képletű, renin-inhibitor hatású tetra-, penta- és hexapeptid analógokat írnak le; a képletben X és W jelentése végcsoportok, D, E, B és Z jelentése — amelyek közül egy, vagy a redukált analógok kivételével kettő is hiányozhat — aromás, lipofil, vagy — E esetében — aromás, lipofil vagy bázikus aminosav csoport vagy aminosav analóg csoport, A jelentése egy olyan lipofil vagy aromás dipeptid csoport analógja, amelyben a peptidkötést 1-4 atomos szén vagy szén-nitrogén kötés helyettesíti, és amely önmagában vagy hidratált alakjában a fent megadott peptidkötés átmeneti állapotának nem-hidrolizálható tetrahedrális analógja. Közelebbről A jelentése (1) általános képletü csoport, amelyben M jelenthet -CH-OH csoportot. Szelke és munkatársai a 104 041. számú nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentésben olyan renin-inhibitor polipeptideket ismertetnek, amelyek tartalmazzák az X-A-B-Z-W és azXPhe-His-A-B-Z-W parciális szekvenciákat, a képletekben A jelentése -NH-(CH(Ri)-G-N(R3)CH(R2)-CO- általános képletű csoport és G jelentése -CH(OH)-CH2 képletű csoport, X jelentése hidrogénatom, védőcsoport vagy amino-acil-csoport, B jelentése lipofil amino-acil-csoport, és Z és W együtt amino-alkohol-csoportot jelent vagy Z jelentése amino-acil-csoport és W jelentése hidroxil-, észter- amidcsoport vagy más csoport. Matsueda és munkatársai a 4 548 926. számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan (A) általános képletű renin-inhibitor peptideket ismertetnek, amelyeknek képletében But jelentése izobutil- vagy szek-butil-csoport és X egy -CH(R2)-Y általános képletű csoportot tartalmaz. Gordon és munkatársai a 4514391. számú USA- beli szabadalmi leírásban olyan (B) általános képletű hidroxi-szubsztituált peptideket írnak le, amelyeknek angiotenzint átalakító enzimet vagy enkefalinázt inhibitáló hatásuk van. Találmányunk az (I) általános képletű, új heterociklusos alkoholszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik — a képletben X jelentése Ró-CO-[NH-CH(R i o)-CO]q-, Ró-OCO-, Ró-NH-CO-, (a) vgy (b) általános képletű csoport és ezekben a képietekben q értéke 0 vagy 1, Ró jelentése 3-7 szénatomos, elágazó láncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, m és m’értéke 1-4, R’ó és R”ó jelentése azonosan naftil- vagy fenilcsoport, N- jelentése 6-tagú, telített heterociklusos csoport, amely egy további oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, és utóbbi 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, és 1 Rio jelentése -(CH2)4-NH2 csoport, amely az aminocsoporton benziloxi-metilcsoporttal védve lehet, Rl jelentése 5-tagú, telítetlen, egy kén- és egy nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport és az utóbbi a nitrogénatomon benziloxi-metilcsoporttal védve lehet, R3 jelentése 2-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy fenil(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, izobutilcsoport, (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben R.7 jelentése hidrogénatom vagy benziloxi-metilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom, benziloxi-metilvagy 2,4-dinitro-fenilcsoport, R.5 jelentése benzilcsoport és p értéke 0 vagy 1. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek — beleértve a fenti definícióba tartozó védett vegyületeket is — antihipertenzív szerekként használhatók. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése Ró-O-CO- általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű alkoholt (III) általános képletű peptiddel kapcsolunk össze. A reakciót előnyösen oldószerben, úgymint dimetil-formamidban és hidroxibenztriazol, N-metil-morfolin és egy kondenzálószer, úgymint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében p értéke 0, úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű alkoholt — a képletben Rí és Rs jelentése a fenti — (IV) általános képletű aminosawal — a képletben Ró, R4 jelentése a fenti — kondenzálunk, így (V) általános képletű vegyületet — a képletben Ró, R4, R3, Rl jelentése a fenti — kapunk. Ha az Ró jelentése t-butil- vagy benzilcsoport, az (V) általános képletű vegyület t-butoxi-karbonilvagy benzil-oxi-karbonil-csoportját eltávolíthatjuk, például ha Ró jelentése t-butilcsoport, vízmentes sósavval kezelve, így (VI) általános képletű amint — a képletben Ri, R3 és R4 jelentése a fenti — kapunk. Ezt a vegyületet a (VII) általános képletű acilezett aminosawal — a képletben R5, Ró jelentése a fenti — kondenzálva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében p értéke 1. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése Ró-O-CO- általános képletű csoporttól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy X helyén -0C-0-C(CH3)3 vagy -OC-O-CH2- CóH5 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület t-butoxi-karbonü-, ületve benzüoxi-karbonil-csoportját eltávolítjuk, így (VIII) általános képletű közti terméket — a képletben Ri, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — kapunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése Ró-CO- általános képletü csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy (VIII) vagy (VI) általános képletű amint — a képletekben R1, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — Ró-CO-CI általános képletű savkloriddal — a képletben Ró jelen2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
