203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B tése a fenti — kezelünk trietil-amin jelenlétében. Egy másik módszer szerint ezeket a vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy Ró-COOH általános képlett! karbonsavat—a képletben Ró jelentése a fenti (VI) vagy (Vm) általános képletű aminnal — a képletekben Ri, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — kondenzálunk kondenzálószer, úgymint diciklohexilkarbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol-hidrát jelenlétében. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése Ró-CO/NHCH(Rio)-CO/q- általános képletű csoport, amelyben q értéke 1, úgy állíthatjuk elő, hogy H2NCH(Rio)-COOH általános képletű aminosavat — a képletben Rio jelentése a fenti—Ró-CO-CI általános képletű savkloriddal—a képletben Ró jelentése a fenti — acüezünk bázis, úgymint nátrium-hidroxid jelenlétében (például 8 körüli pH-n), oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban és vízben, így Ró- CO-NH-CH(Rio)-COOH általános képletű aminosavat — a képletben Ró és Rio jelentése a fenti — kapunk. Ezt az aminosavat azután (VI) vagy (VIII) általános képletű aminnal — a képletekben Ri, R3, R4 és Rs jelentése a fenti — kondenzáljuk diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében, így a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk. azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése Ró-NH-CO- általános képletű csoport és p értéke 1, úgy állíthatjuk elő, hogy Ró-NH-CO-NH-CH(R5)-COOH általános képletű aminosavat — a képletben Ró, Rs jelentése a fenti — (VI) általános képletű aminnal — a képletben Ri, R3 és R4 jelentése a fenti — kondenzálunk kondenzálószer, úgymint diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol-hidrát jelenlétében. Hasonlóképpen, azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése Ró-NH-CO- általános képletű csoport és p értéke 0, úgy állíthatjuk elő, hogy Ró-NH-CO-NH-CH(R4)COOH általános képletű aminosavat — a képletben Ró, R4 jelentése a fenti — (II) általános képletű alkohollal —a képletben Rí és R3 jelentése a fenti — kondenzálunk kondenzálószer, úgymint diciklohexil-karbodiimid és I-hidroxi-benztriazol-hidrát jelenlétében. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése (a) általános képletű csoport és p jelentése I, úgy állíthatjuk elő, hogy (IX) általános képletű aminosavat — a képletben R5 jelentése a fenti — (VI) általános képletű aminnal — a képletben R1, R3 és R4 jelentése a fenti — kondenzálunk kondenzálószer, úgymint diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol-hidrát jelenlétében. Hasonlóképpen, azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése (a) általános képletű csoport és p jelentése 0, úgy állíthatjuk elő, hogy (X) általános képletű aminosavat — a képletben R4 jelentése a fenti — (II) általános képletű alkohollal — a képletben Rí és R3 jelentése a fenti — kondenzálunk kondenzálószer, úgymint diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazolhidrát jelenlétében. 3 az Ró-NH-CO-NH-CH(R5)-COOH, Ró-NHCO-NH-CH(R4)-COOH, (IX) és (X) általános képletű aminosav köztitermékeket úgy állíthatjuk elő, hogy R6-NH2 általános képletű amint — a képletben Ró jelentése a fenti — foszgénnel és N-metilmorfolinnal kezelünk, majd H2N-CH(Rs)-COOCH3. HC1 vagy H2N-CH(R4)-COO-CH3. HC1 általános képletű aminosav-metüészter-hidrokloridsóval reagáltatjuk N-metü-morfolin jelenlétében. A kívánt köztiterméket a metüészter csoport eltávolításával kapjuk vizes nátrium-hidroxid oldattal. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése (b) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy (XI) általános képletű karbonsavat — a képletben Ró’, Ró”, m és m’ jelentése a fenti — (VI) vagy (VEI) általános képletű aminnal — a képletekben Ri, R3, R4 és Rs jelentése a fenti — kondenzálunk diciklohexü-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol-hidrát jelenlétében. Egy másik lehetséges megoldás szerint a (XI) általános képletű savat savkloridjává alakíthatjuk és azután ezt a savkloridot kondenzálhatjuk a (VI) vagy (Vm) általános képletű aminnal — a képletekben Ri, R3, R4 és Rs jelentése a fenti—trietU-amin és tetrahidrofurán vagy bíz és nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében. A (II) általános képletű alkoholt úgy állíthatjuk elő, hogy a H-R1 általános képletű N-heterociklusos kiindulási anyagot n-butil-lítiummal kezeljük, így Li-Ri általános képletű lítiumvegyületet kapunk. Ezt a lítiumtartalmú N-heterociklusos vegyületet azután Prot-NH-CH(R3)-COH általános képletű aldehiddel — a képletben Prot jelentése aminocsoportot védő csoport, úgymint t-butoxi-karbonilcsoport, R3 jelentése a fenti — reagáltatjuk. A t-butoxi-karbonil-csoportot eltávolítva — például sósavas kezeléssel — a (II) általános képletű alkoholt kapjuk. A Prot-NH-CH(R3)-COH általános képletű aldehidet úgy állítjuk elő, hogy Prot-NH-CH(R3)COO-alkil általános képletű N-védett a-aminosavésztert lítium-bór-hidriddel kezelünk, így Prot- NH-CH(R3)-CH20H általános képletű alkoholt kapunk. A kapott alkoholt piridin — kén-trioxid komplexszel vagy perjodinán reagenssel kezelve [lásd Dess és munkatársai: J. Org. Chem., 48.5155- 5156, (1983)] a kívánt aldehidet kapjuk. Amennyiben a fenti reakciókban R3, R4, Rs vagy Rio bármelyike aminocsoport helyettesítőt tartalmaz, a heterociklusos csoport imidazolilcsoport, akkor a reakció során az amino- és imidazolil-csoportot védeni kell. Megfelelő védőcsoportok például a benzil-oxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil-, benzil-, benzhidril-vagy tritilcsoport. A védőcsoportot hidrogénezéssel, savas kezeléssel vagy más ismert módszerrel távolítjuk el a reakció befejezését követően. A fenti eljárásokban alkalmazott különböző peptid köztitermékek ismertek az irodalomból vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatok [lásd például: The Peptides, 1. kötet, „Major Methods of Peptide Bond Formation”, Academic Press kiadó, (1979)]. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek képletében 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
