203365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savas oligo- és poliszacharidok bázisos fémkomplexeinek előállítására
HU 203365B 5 6 különítjük el a képződési reakcióelegyből, hanem további — a fentiekben meghatározott mennyiségű — alkálifém-hidroxid, -karbonát és/vagy -hidrogénkarbonát jelenlétében reagáltatjuk a beviendő Mz+ fémiont tartalmazó sóval vagy kis stabüitású 5 komplexszel. Az mz+ fémion sói közül előnyösek a szervetlen savakkal képzett sók, így a kloridok és szulfátok. Az Mz+ fémion kis stabüitású komplexei közül az acetátokat említjük meg. Ebben az eljárásváltozatban az Mz+ fémiont tar- 10 talmazó só vagy kis stabilitású komplex mennyiségének változtatásával előre meghatározott módon, tetszés szerint változtathatjuk a képződött termékben az Mz+ fémiont és M+ alkálifémiont tartalmazó szerkezeti egységek részarányát. Amennyiben az 15 Mz+ fémiont tartalmazó sót vagy kis stabilitású komplexet a fentiekben közölt mennyiségi tartomány felső határának megfelelő vagy ahhoz közel eső mennyiségben használjuk, olyan termékeket kapunk, amelyek csak kis mennyiségű Ps"M+ szer- 20 kezeti egységet tartalmaznak (tehát az (I) általános képletben x értéke 1 -nél lényegesen kisebb). Az Mz+ fémiont tartalmazó só vagy kis stabilitású komplex mennyiségének csökkentésével nő a Ps~M+ szerkezeti egységek részaránya. 25 Hasonlóan, a reakcióelegyhez adott alkálifémhidroxid, -karbonát és/vagy -hidrogénkarbonát mennyiségének megfelelő megválasztásával előre meghatározott módon változtathatjuk az (I) általános képletű vegyületekben a (z-[a i +a2+a3]) különb- 30 ség értékét. Minél nagyobb mennyiségben használjuk fel ezeket az alkálifém-vegyületeket, annál közelebb áll a különbség értéke 1-hez, azaz annál nagyobb az Mz+ fémiont tartalmazó szerkezeti egységekben a (HI), (IV), illetve (VH) képletben bemuta- 35 tott típusok részaránya, és annál kisebb az (V), illetve (VI) képletű típusok hányada. Megjegyezzük, hogy ebben az eljárásban egyidejűleg többféle Mz+ fémion sóját, illetve kis stabilitású komplexét is felhasználhatjuk; ekkor egyidejűleg 40 több két-, illetve háromvegyértékű fémiont (adott esetben alkálifémionnal együtt) tartalmazó komplexekhez jutunk. Vizsgálataink szerint a többféle esszenciális fémiont egy és ugyanazon molekulához kapcsolva tartalmazó komplexek biológiai hatása 45 lényegesen kedvezőbb az egy-egy típusú fémiont tartalmazó (I) általános képletű komplexek fizikai keverékeinek hatásánál. Ezekben a „többfémes komplexekében az egyes fémionok hányadát a kiindulási fémsó- vagy fémkomplex-reagensek ará- 50 nyának, a pH és a hőmérséklet értékének, valamint az ionerősségnek megfelelő megválasztásával tetszés szerinti határok között változtathatjuk, és így az adott betegség vagy rendellenes állapot kezelésére legalkalmasabb fémösszetételű komplexeket ál- 55 líthatjuk elő. A többfémes komplexek különösen előnyösen alkalmazhatók például az anémia kezelésére, amikor egyetlen készítmény alkalmazásával a gyógykezeléshez szükséges teljes esszenciális elemösszetételt (vas, réz, kobalt, mangán, cink, nikkel, 60 króm, magnézium és kálium) a szervezetbe juttathatjuk. A reakció lezajlása után a keletkezett alkálifémsót mosással távolítjuk el az (I) általános képletű végterméktől. 65 A találmány szerinti b) eljárásváltozatban magukból a savas oligo- vagy plliszacharidokból, azok természetes (teljesen észterezett) prekurzoraiból, vagy a természetes prekurzorok részleges hidrolízisével kapott részleges észterekből egyarált kiindulhatunk. Amennyiben kizárólag (vagy főtömegében) háromvegyértékű Mz+ fémionokat kívánunk bevinni a molekulába, célszerűen teljesen vagy csaknem teljesen elhidrolizált (tehát észterezett karboxücsoportokat egyáltalán nem vagy csak kis mennyiségben tartalmazó) kiindulási anyagokat használunk. A kiindulási anyagot vizes közegben reagáltatjuk a beviendő Mz+ fémion oxidjával, hidroxidjával, karbonjával vagy hidrogénkarbonátjával. Adott eseten a reagenst (például fémoxidot vagy -hidroxidot) magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk az elemi fémből kiindulva. Az a) eljárásváltozatnál közűitekhez hasonlóan ezzel az eljárásváltozattal is előállíthatunk többfémes komplexeket. Többfémes komplexek előállítása során, ha különböző reakciókészségű fémreagenseket használunk fel, a reagenseket növekvő reakciókészség sorrendjében adagoljuk az elegyhez (tehát elsőként a legkevésbé reakcióképes, utolsóként a legreaktívabb reagenst adagoljuk be). Kívánt esetben a reakciók lezajlása után a molekulában még esetlegesen jelenlévő észterezett karboxücsoportokat alkálifém-lúgokkal elszappanosítjuk, és így az (I) általános képletű vegyületekben Ps" M+ részegységeket is kialakíthatunk Amennyiben a molekula még tartalmaz észterezett karboxilcsoportokat, és ezeket nem szappanosítjuk el, az észterezett karboxilcsoportokat tartalmazó részegységeket neutrális poliszacharid részegységekként (Ps) tekintjük az (I) általános képletű vegyületekben. A b) eljárásváltozatban tehát az egyes szerkezeti részegységek egymáshoz viszonyított arányát a kiindulási anyag észterezettségi fokának megfelelő megválasztásával, a beviendő Mz+ fémet tartalmazó vegyület mennyiségének szabályozásával, valamint az esetleges utólagos elszappanosítással változtathatjuk. A találmány szerinti b) eljárásváltozat előnye az a) eljárásváltozathoz viszonyítva, hogy nem képződnek eltávolítást igénylő melléktermékek (alkálifémsók). Egyes fémionok — így például a rézionok — azonban ezzel az eljárással csak nehezen vihetők be a poliszacharid molekulába, mert az adott fémvegyületek (például CuO) reakciókészsége csekély. Ilyen fémionok bevitelére célszerűbb a találmány szerinti a) eljárásváltozatot használni. Az (I) általános képletű vegyületeket szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Bázisos réz(H)-poligalakturonát előáüítása 10 g pektint (dán Genu X-6866 típusú, összes savi kapacitása 3,88 x 10"3 mól/g, észterezettségi foka 72,6%) desztillált vizes közegben 4,35 g (7,76 x 10"Z mól) kálium-hidroxiddal hidrolizálunk, majd hoz-4
