203365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savas oligo- és poliszacharidok bázisos fémkomplexeinek előállítására
Hü203365B A találmány tárgya eljárás bázisos csoportokat, éspedig hidroxil-, hidrogénkarbonát- és/vagy karhonát-ligandumokat tartalmazó fémkomplexek előállítására savas oligo- vagy poliszacharidokból. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagokként a fenti fénakomplexeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy az élő szervezet normális működéséhez nélkülözhetetlen az alkáliföldfém-ionok (M.g“+, Ca , Sr2+) és a 3d-pályával rendelkező jjtmepeti fém -ionok (Cr3+, Mn , Fe2+/'+, Co"+, Ni"+, Cu , V02+) jelenléte. Ezeket a fémionokat a továbbiakban esszenciális fémionoknak nevezzük. Az esszenciális fémionok számos enzimrendszer alkotórészei vagy aktivá torai, szoros kapcsolatban vaunak egyes vitaminok szervezetbeli szintjével, továbbá a hormonrendszerek működésével. Hiányukban csökken azon fontos fehérjék, enzimek, hormonok és egyéb bioaktív anyagok szintézise, amelyek az egész élő szervezet normális működését szabályozzák. Ismert, az is, hogy növényi és állati eredetű élelmiszereink esszenciális tápfémion-tartalma egyre csökkenő tendenciát mutat. Ennek oka egyrészt az, hogy az egyre intenzívebbé váló növénytermesztés következtében fokozatosan csökken a talajnak a növények számára felvehető makro- és mikroelemkészlete, és az élelmiszeripari feldolgozási, tisztítási és finomítási műveletek az alapanyagok még meglévő csekély esszenciális fém ion-tartalmát tovább csökkentik. A természetes élelmiszer-forrásokká' nem biztosítható esszenciális fémionokat tehát egyéb forrásokból kell a szervezetbe juttatni. A legkorábban alkalmazott megoldások szerint az esszenciális fémionokat szervetlen sók vagy egyszerű szerves sók formájában, orális úton juttatták az élő szervezetekbe (J. Am. Dietetic Assoc. 59, 27 [Í971]). Ezek a fémsók azonban a szervezetben a táplálék egyéb komponenseivel, illetve azok emésztett termékeivel nehezen oldódó vegyületeket képeznek, és ebben a formában számottevő biológiai hasznosulás nélkülkiürülnek a szervezetből. A későbbi kutatások során megállapították, hogy az esszenciális fémionok biológiai felszívódásával és hasznosulásával kapcsolatos problémák jelentősen csökkenthetők, ha azokat alkalmasan megválasztott biopolimer-fém kelát komplex formájában juttatják az élő szervezetbe. A fémkomplexek előállításához biopolimerként huminsav, alginsav, pektin, illetve degradált kazein alkalmazását javasolja a 158 252 sz. magyar, a 13 090 sz. japán és a 619 267 és 652 508. sz. belga szabadalmi leírás. Hátrányt jelent azonban, hogy a kiindulási biopolimerek kémiailag definiálatlan, rendkívül változó összetételű (következésképpen változó fémmegkötő képességgel rendelkező) anyagok, így azoköól reprodukálható, azonos és állandó minőségű fémkomplexek nem állíthatok elő. A Yakugaku Zassln 90, 120-126 és 1480-1487 (1970) közlemények szerint biopolímerként kondroitiuszulfátot alkalmaznak. Noha ez a vegyület kémiailag és biológiailag egyaránt jól definiált, hátrányt jelent, hogy természetes forrásai igen nagy mértékben korlátozottak, és a biopolimer elkülönítése és tisztítása rendkívül bonyolult, munkaigényes mű-1 velet. A J. Polymer Sei. JO, 287-293 (1973) közlemény és a 172 831 sz. magyart szabadalmi leírás oligo- és poligalakturonsavak esszenciális fémionokkal képezett komplexeinek előállítását és biológiai hatásait ismerteti. Az ott ismertetett fémkomplexek kémiai szerkezeti jellemzője az, hogy a bennük lévő esszenciális fémionok vegyértékeikkel a poligalakturonát-vz -COCT csoportjaihoz kapcsolódnak, így a kétvegyértékű esszenciális fémionok két, a háromvegyértékű esszenciális fémionok pedig három poligalakturonát-láncot kapcsolnak össze. Noha a biopolimerként felhasznált poligalakturonsav kémiailag jól definiált és könnyen hozzáférhető anyag, így a fémionok ideális „hordozójának” tekinthető, hátrányt jelent, hogy ezekből a fémkomplexekből csak lassan szívódnak fel az esszenciális fémionok. Minél nagyobb a felhasznált poligalakturonsav molekulatömege, annál kisebb a fémionok felszívódásának sebessége; olyannyira, hogy a 150- nél nagyobb polimerizációfokú poligalakturonsavval képezett fémkomplexeket már nem is esszenciális fémionok szervezetbe juttatására, hanem toxikus fémionoknak (például ólom vagy radioaktív stronciom) a szervezetből való eltávolítására alkalmazzák (Chem. Abstr. 83, 88173f [1975]). A 10 és 145 közötti polimerizációfokú oligo- és poligalakturonsawal képezett fémkomplexek már alkalmasak arra, hogy fémion-tartalmukat átadják az élő szervezeteknek, tekintettel azonban arra, hogy a komplexben kötött fémion felszabadításához két vagy három poligalakturonát-lánc lehasítására van szükség, ez a folyamat biológiai körülmények között csak lassan és esetenként csak részlegesen megy végbe. Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogyha savas poliszacharidokból olyan fémkomplexeket készítünk, amelyekben a komplexbe vitt fémionok tetszőleges hányada legalább egyik vegyértékével a savas poliszacharid-váz -COCT csoportjához kapcsolódik, de ugyanakkor ezek a fémionok legalább egy további vegyértékükkel hidroxil-, karbonát- vagy hidrogénkarbonát-ligandumhoz kapcsolódnak, ezekből az ún. „bázisos” fémkomplexekből biológiai körülmények között fokozott sebességgel szabadulnak fel a fémionok, és a fémkomplexek teljes fémion-tartalmukat biológiailag > hasznosítható formában adják át az élő szervezeteknek. Az utóbbi felismerésünk rendkívül meglei pő; arra számíthattunk ugyanis, hogy az adott bázisos ligandumok jelenlétében a fémionok a neutrális 1 komplexeknél nehezebben oldódó vegyületeket fognak képezni, ami biológiai hasznosíthatóságuk jelentős csökkenéséhez vezet. Gyakorlati tapasztalataink azonban ezzel a várakozással ellentétesek. A találmány tárgya tehát eljárás savas oligo- és poliszacharidok (I) általános képletű fémkomplexeinek előállítására — a képletben Mz+ alkáliföldfém-iont és/vagy 3d pályával reni delkező átmeneti fém-iont jelent, z az Mz+ kation töltésszáma, M+ alkálifémiont jelent, ‘ Ps' galakturonát, glükuronát, alginát és/vagy hiakronát egységet jelent, Ps a savas oligo- vagy poliszacharid-lánc egy darab neutrális pentóz vagy hexóz egységét jelenti, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
