203363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2',2'-difluor-nukleozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203363B punk. B. Béta-l-[4-(2,2-dimetil-l-oxo-propilamino)- 2-oxo-lH-pirimidin-1 -U]-5-(2,2-dimetil-1 -oxopropiloxi)-3-(0-fenü-karbonotio-oxi)-2-dezoxi-2 ,2-difluor-ribóz 0,65 g (1,51 mmól) béta-1-[4-(2,2-dimetü-loxo-propilamino)-2-oxo-lH-plrimidin-l-il]-5-(2, 2-dimetil-1 -oxo-propiloxi)-2-dezoxi-2,2-difluor-r ibózt és 0,02 g 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) 13 ml száraz piridinben oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,286 g (0,23 ml, 1,66 mól) fenil-klór-tionokarbonátot. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Vékonyrétegkromatográfia— 19:1 térfVtérf. metilénklorid:metanol — azt jelzi, hogy kiindulási anyag nincs jelen. A reakcióelegyet vákuumban 50 'C-on betöményíljük. A maradékhoz toluolt adunk és akapott keveréket vákuumban ismét betöményítjük. A maradékot etilacetátban oldjuk, vizet adunk hozzá, és az oldatot egyszer 2N sósavval, egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium - szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 0,87 g béta-1 -[4 -(2,2-dimetil-1 -oxo-propilami no)-2-oxo-lH -pirimidin-1 -il]-5-(2,2-dimetil-1- oxo-propiloxi)-3-(0-fenil-karbonotio-oxi)-2-dezo xi-2,2-difluor-ribózt kapunk narancssárga színű szilárd anyag alakjában. C. Béta-l-[4-(2,2-dimetil-l-oxo-propilamino)- 2-oxo-lH-pirimidin-l-il]-5-(2,2-dimetil-l-oxopropiloxi-2,3-didezoxi-2,2-difluor-ribóz 0,87 g (1,5 mmól) éta-l-[4-(2,2-dimctil-i-oxopropiiamino)-2-oxo-lH-pirimidin-l-il]-5-(2,2-di metil-l-oxo-propiloxi)-3-(0-fenil-karbonotio-oxi )-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt és 0,3 g 2,2-azobisz(2-metil-propionitril) (AIBN) 19 ml száraz toluollal elkészített oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,81 ml (3,1 mmól) 3,79M tributil-ónhidridet. Areakcóelegyet 3,5 órán át 85 °C-on tartjuk és újabb 0,12 ml tributil-ón-hidrid oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át 85 °C-on kevertetjük és vákuumban kb. 50 °C-on betöményítjük. A maradékot kétszer eldörzsöljük 15- 15 ml hexánnal. A hexánt dekán táljuk és a maradékot vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot szüícium-dioxidon kromatografáljuk, 49:1 térf 7térf. metilénklorid:metanol elegy alkalmazásával. A fő komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledcsztilláljuk. 0,38 g béta-1- [4-(2,2-dimetü-l-oxo-propilamino)-2-oxo-lH-pi~ rimidin-l-il]-5-(2,2-dimetil-l-oxo-propiloxi-2,3- didezoxi-2,2-difluor-ribózt kapunk. D. 0,37 g (0,89 mmól) éta-l-[4-(2,2-dimetil-loxo-propilamino)-2-oxo-lH-pirimidin-l-íl]-5-(2, 2-dimetil-l-oxo-propiloxi-2,3-didezoxi-2,2-diflu or-ribózt 20 ml metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 4 ml cc. ammónium-hidroxid oldatot, A reakcióelegyet üvegampullába töltjük és az ampullát leí'orraszljuk. Az elegyeí 2 órán át 50 "C-on tartjuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez ezután újabb 3 ml aramóniumhidroxidot adunk. Az elegyet 3 órán át 60 "C-on tartjuk, majd 10 percre 100 °C-ra melegítjük fel, lehtűjük és vákuumban betöményítjük. A maradé11 kot etilacetát és víz elegyében oldjuk. A rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget vákuumban betöményítjük; így egy olajat kapunk, amelyet acetonban oldunk. A kapott oldatot vákuumban betöményítjük; így fehér hab alakjában 0,16 g keresett vegyületet, béta-1 -[4-amino-2-oxo- lH-pirimidin- 1-il]-2,3-didezoxi-2,2-difluor-ribózt kapunk. A habot 250x10 mm-es Whatman Partisii 10 ODS-3 oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 9:1 víz:metannol elegyet alkalmazunk. 0,11 g tisztított terméket kapunk. !HNMR (300 MHz, CD3OD); delta: 2,50 (m, 2H, 3’-H); 3,72 (d, 1H, 5B’-H); 3,90 (d, 1H, 5A’-H); 4,32 (m, 1H, 4’-H); 5,93 (d, 1H, 5-H); 6,25 (d, 1H, l’-H), 8,0” (d, 1H.6-H). Nagyfelbontású MS: (M+l) megfigyelt: 248,0847; a C9H! 2N3O3F2 képletre számított: 248,0847. 2. példa Béla-l-(2,6-diamino-9H-purin-9-U)-2,3-didezoxi-2,2-difluor-ribóz 0,2 g (0,5 mmól) béta-1 (2,6-diamino-9H-purin- 9-il)-5-benzoil-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt és 6 mg (0,05 mmól) 4-dimetilamino-piridint 5 ml száraz piridinben oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,38 g (0,3 ml, 2,2 mmól) fenilklór-tionokarbonátot. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. 19:1 térf ./térf. metilcnkloridrvíz eleggycl végzett vékonyrétegkromatográfia azt jelzi, hogy kiindulási anyag nincs jelen. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz toluolt adunk és a kapott keveréket vákuumban újra betöményítjük. A maradékot etilacetátban oldjuk és egyszer vízzel, egyszer 1,0 N sósavval, egyszer 10 térf.%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, egyszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 0,25 g béta-1 -(2,6-diamino-9H-purin- 9-il)-5-benzoil-3-(0-fenil-karbonotiooxi)-2-dezo xi-2,2-difluor-ribózt kapunk, amelyet további feldolgozás nélkül használunk fel. Tömegspektrum: m/e= 542- P. 0,25 g (0,046 mmól) előbbi köztiterméket és 10 mg 2,2’-azo-bisz(2-metil-propionitrilt) 10 ml száraz toluolban oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,24 ml (0,92 mmól) tributü-óri-hidridet. A reakcióelegyet 12 órán át 85 °C-on tartjuk, azután újabb 0,06 ml (0,23 mmól) tributil-ón-hidridet adagolunk a reakcióelegyhez. 8 órán át 85 °C-on végzett kevertetés után a reakcióelegyet vákuumban kb. 50 °C-on betöményítjük. A maradékot acetonitrilben felvesszük és hexánnal mossuk. Az acetonitriles réteget vákuumban betöményítjük: így egy olajat kapunk. Az olajat szilíciumdioxidon kromatografáljuk, 19:1 térf 7 térf. metilénklorid:metanol elegy alkalmazásával. A fő komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. így 20 mg béta-1 -(2,6-diamino-9H-purin~8-il)-5-benzoil-2,3-didezoxi-2,2- difluor-ribózt kapunk. Tömegspektrum: m/e= 390= P. 20 mg (0,05 mmól) előbbi köztiterméket 10 ml metanolban oldunk és az oldatot 0 °C-on ammóniá12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6ü 65 7
