203363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2',2'-difluor-nukleozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203363B Az éter-típusú védőcsoportokat úgy állítjuk elő, hogy a laktont pl. egy megfelelő diazo-vegyülettel, pl. diazometáxmal, fenü-diazometánnal vagy egy szilil-diazo-metánnal reagáltat juk. Ezeket a reakciókat általában hatásosan hajthatjuk végre oldószerekben, amilyenek pl. a következők: észterek (pl. etilacetát); halogénezett oldószerek (pl. a diklórmetán és a kloroform) és éterek, pl. a dietil-éter és a tetrahidrofurán. Az eljárást előnyösen alacsony hőmérsékleteken hajtjuk végre, kb. (-50 °C) és kb. 0 °C között. Ilyen éter-képző reakciók végezhetők segédreagensek alkalmazásával is, amilyen pl. a trimetiloxoszulfónium-hidroxid, trimetü-szulfónium-hidroxid és a trimetil-szelénónium-hidroxid, oldószerekbe, így dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforamidban, acetonban, acetonitrilben stb. Az előbbiekben bemutatott szilil-védőcsoportokat a szokásos módszerekkel vihetjük fel a hidroxicsoportokra, pl. oly módon, hogy a megfelelő szililkarboxamidot vagy bisz(helyettesített szilil)-karboxamidot vagy egy megfelelően helyettesített szilazánt reagáltatunk. Ugyancsak hasznosak a megfelelően helyettesített szilil-metánszulfonátok, -toluolszulfonátok stb. A reakcióelegyhez rendszerint hozzá kell adnunk egy egyenértéknyi bázist, hacsak nem egy bázisos oldószert (pl. az előbbiekben tárgyaltak valamelyikét) alkalmazunk. Miután a hidroxi-védőcsoportokat bevittük, a lakton keto-oxigénatomját alkoholos hidroxicsoporttá redukáljuk; így a találmány szerinti védett 2,3-dezoxi-2,2-difluor-ribóz vagy -xüóz keletkezik. Aleginkább előnyben részesített redukálószer a diizobutü-alumínium-hidrid, amelyet alacsony hőmérsékleten, a kb. (-100 °C) — (-20 °C) tartományban alkalmazunk. A redukciót nagyon óvatosan kell végeznünk, olyan erőteljes reakciókörülmények kialakulásának elkerülésére, amelyek a gyűrűnek az oxigén-atomnál való felnyílásához vezetnek, A redukcióhoz használhatunk más fémhidridet, de a hőmérsékletet egészen alacsonyan kell tartani és biztosítani kell, hogy a hidrid elbomoljon, mielőtt a hőmérsékletet hagynánk a szobahőmérséklet irányában emelkedni. Ennek megfelelően a redukciós lépésben nagyon alacsony fagyáspontú oldószert kell használnunk. Előnyös a toluol, de használhatunk más oldószereket is, pl. rövidszénláncú alkanolokat — különösen etanolt — étereket — pl. dietü-étert — és hasonlókat. A találmány szerinti (I) általános képletű nukleozidokat előállíthatjuk úgy is, hogy először kialakítjuk a megfelelően helyettesített szénhidrát csoportot, majd ismert eljárások segítségével a szénhidrátot a kívánt bázishoz kapcsoljuk. A szénhidrát 1- helyzetében egy megfelelő ldlépő csoportot kell elhelyezni annak érdekében, hogy hatásos legyen a bázissal végbemenő reakció. Kitüntetett kilépő csoport a metánszulfonil-csoport, amely könnyen bevihető metánszulfoníí-kloriddal egy megfelelő savmegkötő szer — pl. trietüamin stb. — egyenértéknyi mennyiségének jelenlétében végzett reagáltatással. Más szulfonü-típusú kilépő csoportok -különösen a toluol-szulfonü-halogeniddel való reagál tatás útján. Ha klór- vagy brómatomot kell kilépő csoport7 ként alkalmaznunk, gyakran előnyös, ha úgy járunk el, hogy először az 1-acetát-szármaaékot állítjuk elő, pl. ecetsavanhidriddel vagy más acetil-csoportforrással egyenértéknyi mennyiségű vagy feleslegben vett savmegkötő szer jelenlétében. Az acetát-csoportot ezután gázalakú hidrogénbromiddal vagy hídrogénkloriddal kiszorítjuk, alacsony hőmérsékleten, pl. kb. (-50 °C)— kb. 0 ”C-on való reagáltatás útján. Mivel a gázalakú hidrogénhalogenidek képesek lehetnek a védőcsoportok, különösen a szilil-védőcsoportok eltávolítására, ezt a lépést egészen alacsony hőmérsékleten kell végezni és a bidrogénhalogenidet lassan, kis részletekben adagolni. A találmány szerinti vegyületek előállításához használt bázisok a szerves vegyész számára általában ismeretesek, és nem szükséges ezek előállítását tárgyalni. Az egyes ilyen bázisokon jelenlevő pripmer aminocsoportokat azonban védőcsoporttal kell ellátni, mielőtt a bázist összekapcsolnánk a szénhidráttal. A szokásos amin o-védőcsoportokát alkalmazzuk, ideérve a szilil-csoportokat ((amint erre már rámutattunk), valamint olyan jellegzetes csoportokat, mint amilyen a terc-butoxi-karbonü-, benziloxi-karbonü-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonii-, formü-, acetil- stb. csoport. Gyakran ajánlatos a bázisokban jelenlevő ketooxigénatomnak az enol-alakká való átalakítása annak érdekében, hoy a bázisokat aromásabb jellegűvé tegyük és ezzel lehetővé tesszük, hogy a bázist a szénhidrogén könnyebben megtámadja. Az oxigénatomok enolizálására a legmegfelelőbb, ha szilil-védőcsoportokkal látjuk el ezeket. Erre a célra ugy ancsak az előbbiekben tárgyalt szokásos szilil-védőcsoportokat alkalmazzuk. A védett szénhidrái és a bázis reakcióját előnyösen magasabb hőmérsékleten végezzük, a kb. 50 *C-kb. 200°C tartományban. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a reakcióhoz viszonylag magas forráspontú oldószereket veszünk, amilyen a dimetilfonnamid, dimetilacetamid, hexametü-foszforamid stb. Ha azonban a kapcsolási reakciót magasabb nyomáson hajtjuk végre, az alacsony forráspontú oldószer desztillációjának elkerülésére, bármely szokásos közömbös oldószert alkalmazhatunk a reakcióban. A kapcsolási reakciót alacsony hőmérsékleten végezhetjük, ha reakció-iniciátort, pl. trifluor-metán-szulfoniloxi-szilánt alkalmazunk. A szokásos közömbös oldószerek, amelyeket az előbbiekben említettünk, a kb. szobahőmérséklettől kb. 100 ”-ig terjedő tartományba eső hőmérsékleteken alkalmazhatók. A reakciófolyamat végső lépése a védőcsoportok eltávolítása. A legtöbb szilil-csoport könnyen lehasítható, ha vízzel vagy alkohollal kerül érintkezésbe. A terc-butil-dimetil-szilil védőcsoport lehasítása savas körülményeket igényel, pl. gázalakú hidrogénhalogeniddel végzett reagáltatás keretében történhet. A savas védőcsoportokat erős vagy mérsékelten erős bázisokkal — pl. alkálifém-hidroxidokkal — végzett egyszerű hidrolízissel távolít juk el, a kb. szobahőmérséklettől kb. 100 °C-ig terjedő Intervallumba eső hőmérsékleten. Miden védőcsoport természetesen legalább 1 egyenértéknyi bázist igényel el8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
