203363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2',2'-difluor-nukleozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203363 B táptalajt ezután eltávolítjuk. A tenyészeteket megfelelő hígítású egér leukémia vírus tenyészettel fertőzzük (50 mcl/lyuk) és a vírust kb. 2 órán át, szobahőmérsékleten hagyjuk abszorbeálódni. Abszorp ció után a vírust tartalmazó közeget eltávolítjuk, majd friss teljes MÉM táptalajjal helyettesítjük — amely nem tartalmaz 1. példa szerinti vegyületet, illetőleg ezt különböző hígításokban tartalmazza — és az inkubálást 5 napon át széndioxid atmoszférában folytatjuk, amíg a sejttenyészet összefüggővé válik. A táptalajt eltávolítjuk és a sejteket 10 másodpercre csíraölő UV lámpa hatásának tesszük ki, A besugárzott SC-1 egyrétegű tenyészetben 5- 8xl04 sejt/lyuk koncentrációban egy Roux szarkóma vírussal indukált patkány tumor sejtvonalból származó XC sejteket adagolunk. A tenyészeteket 37 °C-on 3 napon át széndioxid atmoszférában m kubáljuk, amíg a kontroll lyukakban CPE következik be. A tenyészeteket formáimnál rögzítjük és kristály''bolyával megfestjük. Az eredményeket a CPE gátlás mértékében fejezzük ki. Az 1. példa szerinti vegyület ICso értéke 6,5 pg/ml. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmény alakjában adagoljuk. Ezért a találmány további tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely érzékeny daganatok emlősökben való kezelésére használható fel és valamely (1) általános képletü vegyületet tartalmaz, egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítóval vagy kötőanyaggal együtt. Az aktív komponens a készítményben a kb. 1— kb. 90 tömeg% mennyiségben van jelen. Az aktív komponenst rendszerint összekeverjük egy vivőanyaggal, vagy hígítjuk egy vivőanyaggal vagy bezárjuk egy vivőanyagba, amely lehet kapszula, ostya, papír vagy más csomagolóanyag. Ha a vivőanyag hígítóként szolgál, szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag lehet, amely az aktív komponens vivőanyagaként, hígítójaként vagy közegeként képes hatni. így a készítmény a következő alakú lehet: tabletta, pirula, por, pasztilla, ostya, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd anyagként vagy folyékony közegben), kenőcs — amely az aktív vegyületet pl. max, 10 tömeg% mennyiségben tartalmazza —, kemény és lágy zselatin kapszulák, kúpok, sterü injektálható oldatok és sterü csomagolt porok. Néhány példa a megfelelő vivőanyagokra, kötőanyagokra és hordozókra: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metü cellulóz, metil- és propü-hidroxi-benzoátok, talkum, rnagnézium-sztearát és ásványolaj. A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendáiószereket, tartósítószereket, édesítőszereket vagy ízanyagokat. A találmány szerinti készítmén> ek a szakember számára jól ismert módszerekkel olyan alakokban készíthetők ki, amelyek lehetővé teszik az aktív komponens gyors, tartós leadását a betegbe való bevitel után. A készítményeket előnyösen egység-adagolási alakban készítjük ki; az egyes adagok kb. 5 — kb 500 mg, rendszerint kb. 25—kb. 300 mg aktív kom21 ponenst tartalmaznak. Az „egység-adagolási alak” kifejezés olyan fizikailag elkülönült egységekre vonatkozik, amelyek egyes dózisokként alkalmazhatók emberek és más emlősök esetében. Az egyes egységek aktív anyagból egy előre meghatározott mennyiséget tartalmaznak, amelyet úgy számítottunk ki, hogy az biztosítsa a kívánt gyógyászati hatást, valamint egy megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot. A következő készítmény-példák konkrét gyógyszerkészítményekre vonatkoznak, amelyeket a találmány szerint előállított vegyületek alkalmazásával készítünk el. A készítményekben aktív vegyület ként bármelyik (I) általános képletü vegyület alkalmazható. A példák csak szemléltető jellegűek és nem tekinthetők semmilyen vonatkozásban korlátozó jellegűnek a találmány oltalmi köre tekintetében. 1. készítmény Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő a következő komponensek felhasználásával. Mennyiség (mg/kapszula l-(4-amino-5-metil-2-oxo-lH-pirimidin-1 -il)-2,3- -didezoxi-3 -amino-2,2--difluor-ribóz 250 szárított keményítő 200 rnagnézium-sztearát 10 Az előbbi komponenseket összekeverjük és 460 mg-nyit a keverékből egy-egy zselatin kapszulába töltünk. 2. készítmény Tabletta alakú készítményt állítunk elő a következő módon: összekeverjük az alábbi komponenseket: Mennyiség (mg/tabletta) 1 -(4-amino-2-oxo- lH-pirimidin-l-il)-2,3-didezoxi-2,2,3,3-22-tetrafluor-ribóz 260 mikrokristályos cellulóz 400 gőzölt szüíciumdioxid 10 sztearinsav 5 A keveréket komprimáljuk és 665 mg súlyú tablettákat állítunk elő. 3. készítmény Aeroszol oldatot állítunk elő, amely a következő komponenseket tartalmazza: Tömeg% 1 -(2,4-dioxo- lH,3H-pirimidin-1 -il)-2,3 -didezoxi-2,2--difluor-ribóz 0,25 etauol 29,75 22 jelű hatóanyag (klór-difluor-metán) 70,00 Az aktív vegyületet etanollal keverjük össze és a keveréket hozzáadjuk a hajtószer megfelelő menynyiségéhez, majd az elegyet (-30 °C)-ra hűtjük le és átvisszük egy töltőberendezésbe. A szükséges mennyiséget ezután saválló tartályba visszük át és hígítjuk a hajtőszer fennmaradó mennyiségével. Ezt követően a tartályhoz illesztjük az egységek szelepeit. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65 12
