203363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2',2'-difluor-nukleozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203363 B 23 24 4. készítmény 60-60 mg aktív komponenst tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő módon: Mennyiség 1 -(4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il)-2,3-didezoxi-2,2--difluor-ribóz 60 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat alakjában) 4 mg nátrium-karboximetil-keményítő 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg talkum 1 mg A difluor-nukleozidot, keményítőt és cellulózt 45 mesh-es (US) szitán bocsátjuk át és alaposan összekeverjük. A kapott porral összekeverjük a polivinil-pirrolidon oldatot, amelyet egy 14 mesh-es (US) szitán engedünk át. Az így kapott granulátumoka 50-60 °C-on szárítjuk és egy 18 mesh-es (US) engedjük át. A nátrium-karboximetil-keményítőt, magnézium-sztearálot és a talkumot együtt egy 60 rnesh-es (US) szitán vezetjük át, majd hozzáadjuk a granulátumokhoz, és az egész keveréket —összekeverés után — tablettázógépbe visszük, amely 150 mg-os tablettákat állít elő. 5 10 15 20 25 5. készítmény 80 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következő komponensekből: 30 Tömeg/kapszuia l-(4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-i!)-2,3-didezoxi-3-azido-2,2-dilfuor-xilóz 80 rag keményítő 59 mg 35 mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg Az aktív komponenst, a cellulózt és a magnézium-sztearátot összekeverjük, egy 45 mesh-es (US) szitán visszük át és 200 mg-os mennyiségekben ke- 40 mény zselatin kapszulákba töltjük. 6. készítmény 225 mg difluor-nukleozidot tartalmazó kúpokat állítunk elő a következő komponensekből: 45 Tömeg/kúp 1-(2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin -1 -il)-2,3-didezoxi-2,2--difluor-ribóz 225 mg telített zsírsav-gliceridek 2g-ra 50 Anu'deozidot egy 600 mesh-es (US) szitán vezetjük át és az előzetesen minimálisan szükséges hő alkalmazásával megolvasztott telített zsírsav gliceridekben szuszpendáljuk. A keveréket ezután betöltjük egy névlegesen 2 g befogadóképességű kúp-ön- 55 tőformába és hagyjuk kihűlni. 7. készítmény 5 ml-es adagonként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő a következő kom- 60 ponensekből: Tömeg, ill. térf. 1 -(4 -amino-5-metil-2-oxo-1 H-pirimidin-1 -il)-2,3 --didezoxi-2,2-difluor- 65-ribóz 50 mg nátrium-karboximetil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesav oldat 0,10ml ízanyag tetszés szerint színezőanyag tetszés szerint tisztított víz 5ml-re A gyógyszer-hatóanyagot egy 45 mesh-es (US) szitán vezetjük át és lágy pép előállítására összekeverjük a nátrium-karboximetil-cellulózzal és a sziruppal. A benzoesav oldatot, az íz- és a színezőanyagot kevés vízzel hígítjuk és kevertetés közben elegyítjük az előbbi péppel. Ezután a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adjuk hozzá a keverékhez. 8. készítmény Intravénás készítményt állítunk elő a következő komponensekből: 1 -(4-amino-2-oxo-1H -pirimidin-1 -ii)-2,3-didezoxi-2,2--difluor-ribóz 100 mg izotóniás sóoldat 1000 ml Az előbbi komponensekkel elkészített oldatot intravénásán adagoljuk be, 1 ml/perc sebességgel, olyan emlősöknek, amelyek a gyógyszerre érzékeny neoplazma által okozott betegségben szenvednek, e betegség kezelésére. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására — a képletben R2 jelentése egy, az A. képletcsoportba tartozó bázis valamelyike, RJ jelentése hidrogénatom vagy azido-csoport, Z jelentése nitrogénatom vagy C-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, és R7 hidrogénatom vagy aminocsoport, azzal jellemezve, hogy (a) egy (Dl) általános képletű vegyületből — a képletben R2 és RJ jelentése az előbbiekben meghatározott és R' jelentése hidroxi-védőcsoport — eltávolítjuk a védőcsoportot, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol R“ 2-amino-6-oxo 9H-punn, egy olyan(l) általános képletű vegyüieiet, ahol Rz 2,6-diamino- 9H-purin-csoport, adenozin-deamin ázzál kezelünk, es kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy savas sóképző reagenssel reagáitatunk, 2. Az 1. igénypont szerinti el járás, azzal jellemezbe, hogy a (III) általános képletű vegyület védőcsoport-mentesítését erős-mérsékleten erős bázissal végezzük, a szobahőmérséklettől kb. 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-intervallumban. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezbe, hogy egy (I) általános képletű vegyület és egy savas, sóképző reagens reakcióját szerves oldószerre! vagy vizet tartalmazó szerves oldószerrel készítet t oldatban végezzük. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-3. igénypontok 13
